早发冠心病非传统危险因素的研究进展*

赵 鲜，宋朝功，麻京豫，赵 帅，左建月，包凯森

1.河南中医药大学，河南 郑州 450000；2.河南推拿职业学院，河南 洛阳 471000；3.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000；4.新乡医学院第一附属医院，河南 新乡 453100

人们所认为的早发冠心病的传统危险因素有性别、年龄、高血压、糖尿病、肥胖、抽烟和血脂异常等，但这些传统的危险因素不能很好地预测早发冠心病，而在长期的临床研究中发现有些理化标志物可以用来辅助临床及早地发现、诊断早发冠心病。本文就单核细胞计数/高密度脂蛋白胆固醇的比值（MHR）、同型半胱氨酸（Hcy）、高敏C反应蛋白（Hs-CRP）、纤维蛋白原（Fg）、尿酸（UA）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、中性粒细胞与淋巴细胞之比（NLR）和单核细胞与淋巴细胞之比（MLR）等与早发冠心病相关性的进展进行简单的阐述，这些指标在临床工作中较容易获得，可以帮助医生识别早发冠心病，以便尽早干预早发冠心病。

1 早发冠心病非传统危险因素

1.1 MHR

单核细胞是机体非常重要的炎性因子，参与了冠脉病变的整个过程，包括冠脉病变的始动、斑块的形成、破裂及心肌细胞的重构；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是人体中的一种高密度脂蛋白，是动脉硬化过程中的保护因素，可以从细胞内逆向转运胆固醇，减弱单核细胞活性，抑制单核细胞的聚集，影响单核细胞祖细胞的增殖、分化过程，HDL-C 能够抗炎、抗氧化、抗动脉粥样硬化，Kanbay 等［1］在一项针对慢性肾病（CKD） 患者的观察性队列研究中，研究循环单核细胞与HDL-C 比值的增加与心血管状况的恶化在横截面上相关，并且在随访期间成为主要心血管事件的独立预测因子。近年来，人们在研究中也发现将单核细胞及高密度脂蛋白胆固醇联合起来考虑，即MHR 的升高可反映机体炎症及氧化应激的状态，作为新型炎性标志物得到人们的重视和研究。 徐慧等［2］认为MHR 是早发冠心病的独立危险因素，因为随着MHR 的升高，这类疾病的发生率可能更高。目前其机制尚无法完全明确，可能是血管内皮受损伤时，单核细胞趋化到内皮下，并分化为巨噬细胞，又在氧化低密度脂蛋白的诱导下，同时在Toll 样受体（TLRs）介导下，通过相关信号通路起作用。单核细胞还会分泌多种炎性因子致使上述过程再一次循环。而炎性状态的存在，使得HDL-C 的转运胆固醇能力减弱，同时因为HDL-C 的过度氧化而失去抗动脉硬化的作用，HDL-C 相关酶在炎症状态下功能减弱，HDL-C 的抗炎抗氧化能力也变弱。所以单核细胞、HDLC 经由以上变化，影响了冠脉病变的过程。早发冠心病主要以急性冠脉综合征发病，Cetin 等［3］、 董昭杰等［4］均认为MHR 与冠脉病变严重程度（Gensini 评分）是呈正相关的，MHR 随着Gensini 评分的增高逐渐递增。由于在冠脉病变过程中单核细胞和HDL-C 均发生了改变，MHR 作为临床中容易获得常规指标，便于临床医生观察，不仅能为我们临床诊断早发冠心病提供一定的预测性，也是研究早发冠心病一个新切入点。

1.2 Hcy、

Hcy 系由甲硫氨酸代谢形成的一个重要中间产物，甲硫氨酸也称蛋氨酸，人体内的Hcy 主要由食物中摄取的蛋氨酸在肝、肌肉及其他的一些组织脱甲基而生成。1969年外国学者Mc Cully发现高同型半胱氨酸血症（HHcy）和动脉粥样硬化的联系。1976 年Wilcken［5］首次提出冠心病患者Hcy 水平升高可能因体内Hcy 谢途径障碍引起。有学者认为Hcy 是冠心病的一个独立危险因素，并且有相关研究证实血中Hcy 每增高5 μmol/L，冠脉血管事件的风险可增加18%。Hcy促使冠心病发展的主要机制包括［6］：（1）Hcy抑制血管内皮细胞表达抗氧化物酶，并减低其活性，形成超氧自由基，可损伤线粒体，进而加重、诱导氧化应激反应，从而引起冠脉血管内皮细胞的损伤；（2）高Hcy 可直接激发平滑肌细胞增生，使NO 形成减少，内皮素形成增多，动脉血管收缩和舒张功能下降，进一步损害内皮细胞，使受损血管损伤修复过程发生障碍；（3）Hcy 还可消弱机体对凝血酶、Va、VIIIa 等的灭活能力，减少内皮细胞的纤溶活性，使机体长期处于凝血亢进状态，同时能提升血小板的反应活性，促使血栓形成及动脉血管再狭窄；（4）增加LDL-C 的过氧化能力，与载脂蛋白B 结合，进而减弱HDL的抗氧化及逆行转运胆固醇的能力，促进泡沫细胞的形成，从而损伤动脉血管内膜。早发冠心病患者血Hcy 水平与严重程度呈正相关，且随着病变支数的增加而升高，血Hcy 水平可以初步反映冠状动脉的严重程度。李立鹏等［7］研究证明早发冠心病组的Hcy浓度比晚发冠心病组处于更高的水平。所以检测Hcy 水平可能对早发冠心病的意义更大。因此，检测血Hcy 有助于早发冠心病的早期诊断及预防，较高水平的Hcy 个体应重点关注，避免发展成早发冠心病。

1.3 Hs-CRP

Hs-CRP 是在炎症因子的刺激下，由肝细胞和上皮细胞产生的一种球蛋白，是一种急性时相反应蛋白，参与动脉斑块的破裂与血栓的形成，是目前研究比较多的促炎症生物标记物。C 反应蛋白推动心血管疾病的发展机制的可能，C 反应蛋白刺激循环中的单核细胞，引起动脉血管内皮功能障碍，诱导血栓前状态，细胞激素释放增加，补体系统活化，细胞外基质重塑，然后参与动脉粥样硬化的每一个阶段。有研究［8-9］表明，高敏C 反应蛋白水平的增加时，心血管疾病的发病率、死亡率同时也会升高，对于平时高敏C 反应蛋白基线较高的病患其罹患心肌梗死的风险增加。Cho 等［10］发现早发冠心病患者高敏C 反应蛋白水平明显比一般健康人升高，在早发冠心病患者中，高敏C 反应蛋白水平往往独立于心血管危险因素，增加相关疾病的复发，其中包括全因死亡。Li 等［11］进行的早发冠心病与高敏C 反应蛋白的相关性研究将早发冠心病组与健康对照组进行比较，发现前者的高敏C 反应蛋白水平显著升高；同时将急性心肌梗死组与不稳定型心绞痛和稳定型心绞痛组进行对比，发现急性心肌梗死组的高敏C 反应蛋白水平明显升高，PCAD 患者组中Hs-CRP 水平随冠脉病灶数量的增加而升高，且早发冠心病血Hs-CRP 水平和冠状动脉的病变严重程度呈现正相关。因此，血中高敏的C 反应蛋白是心血管死亡的最强独立预测因子之一，可识别无症状健康个体的炎症和未来心血管事件的风险。

1.4 Fg

Fg 是一种肝脏合成的大分子蛋白，作为凝血因子I 由血液进入动脉壁内，破坏内皮细胞，吸附于红细胞表面，使血小板聚集性增强、血液粘度增加，血栓发生率升高，影响动脉粥样硬化的发生发展。目前的研究认为，早发冠心病多以急性冠脉综合征（ACS）发病，机制可能是不稳定的斑块发生破裂、急性血栓形成，堵塞冠脉，当发生ACS 时，Fg 水平可能会急剧升高，血液呈现高凝的状态，有研究［12］证实，在动脉粥样硬化早期，斑块内发现有Fg，此时Fg刺激平滑肌细胞的增生，促进迁移，进一步促进动脉粥样硬化的进展。相关研究［13］证实，纤维蛋白原Fg 与冠心病（CHD）的发生发展及冠状动脉病变程度和复杂程度独立相关。国内关于PCAD 相关研究［14］设置正常对照组、稳定型心绞痛（SAP）组、急性心肌梗死（AMI）组、不稳定型心绞痛（UAP）组，将各组的Fg 水平进行比较，发现前两组的Fg 水平均低于后两组的Fg 水平，而AMI 组Fg水平又远高于了UAP组；并指出冠脉病变数量和狭窄程度与血Fg 水平呈现明显的正相关。相关分析结果表明血Fg 水平与Gensini 分值呈现明确的正相关，ROC 曲线显示Fg 对PCAD 的预测有重要价值，表明测定血浆纤维蛋白原可为PCAD 的早期预测及初步判定病变的程度提供重要依据。我们可以大致推测，Fg与早发冠心病的类型、病变程度具有一定相关性，Fg 可能既参与PCAD 的发病，又参与发病后的病情的发展。

1.5 GGT

GGT 主要分布在肝脏、肾脏、胰腺等实质脏器，在谷胱甘肽（G-SH）的合成和分解中充当重要角色，谷胱甘肽与其他抗氧化剂在人体防御系统中均很重要，能帮助去除自由基和过氧化物，减少血胆固醇、减轻动脉血管粥样硬化的炎性反应，同时具有保护内皮细胞、稳定血小板等非常重要的抗动脉硬化的作用。有研究［15］显示，动脉粥样硬化斑块核心中有氧化低密度脂蛋白、CD68+泡沫细胞和活化的GGT。GGT 可能经LDL 携带进入血管的受损部位，水解谷胱甘肽后产生半胱氨酸-甘氨酸，半胱氨酸-甘氨酸是还原剂，能将Fe3+还原为Fe2+，还原过程释放氧自由基，同时能促进氧化低密度脂蛋白的生成，氧化低密度脂蛋白生成过量，其携带的胆固醇会沉积于血管壁，造成动脉粥样硬化。有学者［16］对早发冠心病与GGT 水平的相关性进行了研究，证明GGT水平可以预测年轻患者是否存在早发冠心病。蒋元英等［17］研究发现，GGT 与早发冠心病的发生发展及其冠状动脉病变程度相关联，GGT 水平越高的患者，冠脉病变越严重。当血GGT水平升高，人体内代谢中生成的氧自由基会破坏细胞并能增加斑块的不稳定性，导致早发冠心病的发生、进展。GGT 测定花费低，敏感性较好、准确度相对较高，有望成为早发冠心病新的监测指标。

1.6 UA

UA 是人体内黄嘌呤氧化酶催化嘌呤核苷酸形成的代谢物，经肾排泄，代谢途径易受饮食及药物的影响，生理浓度的尿酸水平是自由基清除剂以及抗氧化剂，可以有效清除活性氧自由基、过氧化物等，阻断硝基化反应，还可螯合铁离子等金属离子，从而降低氧化应激反应。尿酸浓度升高会损伤内膜，诱导各种炎性因子聚集，使内皮细胞处于微炎症状态，炎症状态会加重内皮细胞损伤，诱导巨噬细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞的聚集，加速泡沫细胞的形成，使稳定斑块容易破裂；微炎症状态下的血管内皮，有利于斑块的黏附，促进血小板聚集，增加血管急性病变时内部的血栓脱落风险。1951 年， Gertler 等［18］提出血尿酸与心血管疾病之间可能存在相关性，Li等［19］表示，高尿酸血症是冠心病的独立危险因素，是冠心病全因死亡率及心血管事件的独立预测因子。一项607 例的前瞻性研究［20］显示，血尿酸每增加10 mg/L，心血管疾病的病死率就会升高12%，可见，血尿酸的水平是心血管病患的重要的一项观测指标。丁平等［21］研究发现，PCAD 组血UA 含量明显增高，推测高尿酸是PCAD 危险因素，高尿酸对冠状动脉病变严重程度也有预测作用，这可能与高尿酸血症参与早发冠心病的发生和发展有关，随着Gensini 积分逐渐增大，尿酸水平逐渐上升，冠脉病变的支数与体内尿酸水平呈正相关的。大量的临床数据和流行病学调查均证实血UA 的升高可能是冠心病的危险因素之一。因此在防治早发冠心病时，应控制UA的水平，以改善PCAD的预后。

1.7 NLR和MLR

中性粒细胞分泌炎症介质，会引起血管壁变性，人体内中性粒细胞数目常常与全身或局部炎症反应的发生发展及病变严重程度相关，人体内一部分淋巴细胞是人体炎症的保护细胞，具有抗炎、抗动脉粥样硬化的功能，与多种心血管病的发生有关，NLR 是两者集合反应动脉粥样硬化病变程度，能更好的反应机体应激状态［22-23］。单核细胞与淋巴细胞之比即MLR ，单核细胞是机体防御系统的重要的组成部分，参与人体的免疫反应，可以在黏附分子和单核趋化蛋白的作用下，黏附于血管内皮，再穿过内皮细胞间连接，迁入内皮下间隙，进入内皮下间隙的单核细胞被激活，分化为巨噬细胞，巨噬细胞通过清道夫受体识别氧化低密度脂蛋白，并吞噬氧化低密度脂蛋白，逐步形成动脉粥样化的巨噬细胞源性泡沫细胞，单核细胞还可以通过产生炎性细胞因子、基质金属蛋白酶（MMPs）以及反应性氧化物质来促进动脉粥样斑块的生长。Akpek 等［24］研究表明，NLR 是冠心病主要的心血管不良事件（MACE）的独立预测因子，于雪梅等［25］认为MLR、NLR 的可预测冠脉的病变程度，对MACE 具有相应的预测价值，其研究证实中度病变组NLR与轻度病变组相比明显升高，重度病变组MLR与轻度病变组相比显著升高；MACE组与无MACE组比较，MLR、NLR也是显著升高的；MLR、NLR与Gensini评分呈显著正相关。苏广胜［26］指出NLR 水平越高，患者的冠脉病变越严重，当NLR＞3.02 时表明存在严重冠脉粥样硬化。另外，王媛等［27］研究发现早发冠心病组与对照组相比，前者NLR、MLR 水平明显较高，当将早发冠心病患者分为稳定型心绞痛（SCAD）组、非ST 段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）组及ST段抬高型心肌梗死（STE⁃MI）组，并对MLR、NLR 水平进行比较，发现STEMI＞SCAD 及NSTE-ACS 的MLR、NLR 的水平，预想可能主要还与三组的炎性水平有关。急性心肌梗死发生时，局部组织或机体释放较多的炎性因子，其表现出来的炎性水平可能更高，NLR、MLR 在早发冠心病诊断方面有一定的辅助价值，同时能帮助医生预测冠脉病变的程度，但现在关于MLR、NLR 与早发冠心病的研究仍较少且较局限，这两种血液指标，检测方便，临床应用广泛，两者有望在早发冠心病领域有更多相关的发现［28］。

2 结语和展望

早发冠心病的病理机制是冠状动脉粥样硬化，而导致冠状动脉粥样硬化主要原因是炎性因子的参与，我们应多侧重研究相关的致炎、促炎生物标志物。目前上述标志物是在临床上较易检测的生化指标，这些辅助指标的应用，可为早发冠心病的预测提供一定帮助，促进早发冠心病评估诊断体系的进一步完善。仍需要进一步研究以上理化指标与早发冠心病相关性，明确这些指标与早发冠心病发生的机制之间的关联，开辟更多的防治诊断手段。上述指标对于早发冠心病的诊断、预测及治疗有着重要意义。