儿童孤独症谱系障碍药物治疗研究进展

吕新悦，郭岚敏

1.佳木斯大学，黑龙江 佳木斯 154007；2.佳木斯大学附属第三医院，黑龙江 佳木斯 154002

1 非典型抗精神病药物

非典型抗精神病药也叫第二/三代抗精神病药，与第一代抗精神病药相比，副作用和对认知功能的影响都相对较小，因此更易于被接受，其中利培酮和阿立哌唑已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗ASD 儿童的易怒症状。目前关于利培酮和阿立哌唑的研究较为广泛，大量临床试验证实短期用药可有效改善ASD 儿童的易怒症状和攻击性行为，常见药物不良反应有锥体外系症状、镇静和体重增加等［5］。Anagnostou 等［6］研究发现，二甲双胍可有效降低非典型抗精神病药物使用引起的体重增加，且ASD 儿童耐受性良好。其他非典型抗精神病药物，如奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、鲁拉西酮等也已被研究用于ASD 易怒症状的治疗。但目前有关试验研究数据较少，需要后续研究以验证药物的有效性与安全性［7］。

2 抗焦虑药

2.1 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂

5 -羟色胺（5-HT）是一种存在于中枢神经系统神经突触中的神经递质，对大脑活动有着广泛的调节作用。选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibi⁃tors，SSRIs）能够提高突触间隙中5-HT 的水平，作为抗抑郁药在临床中得到广泛应用［8］。

Herscu 等［9］通过对158 名ASD 儿童进行为期14 周的氟西汀随机对照试验，未能证明小剂量氟西汀治疗ASD 儿童重复行为的显著疗效，且现有研究同样不支持西酞普兰和氟伏沙明对ASD 儿童的有效性［10-11］。总的来说，关于SSRIs类药物对ASD儿童的疗效仍有待后续研究。

2.2 丁螺环酮

丁螺环酮是5-HT 1A 受体的部分激动剂，通过发挥神经抑制作用，达到抗焦虑的目的。一项随机试验通过小剂量丁螺环酮给药，使患者重复行为和限制性行为评分显著改善［12］。另一项试验通过对31 名高功能ASD 儿童进行丁螺环酮干预，治疗后临床总体印象量表（CGI）评分变化表明焦虑症状的严重程度有了整体改善，且耐受性良好，出现两例不良反应为行为激活和情绪不稳定［13］。

3 哌醋甲酯

哌醋甲酯（Methylphenidate，MHP）作为一种中枢系统兴奋剂，可用于治疗儿童注意缺陷多动障碍（ADHD）。Sturman 等［14］通过对四项研究共113 名ASD 儿童的MHP1周治疗结果进行分析，表明短期使用MHP 可以改善ASD儿童的多动症和注意力不集中的症状。Pearson 等［15］通过低、中、高三种计量的MHP 和安慰剂对24 名ASD 儿童进行1周给药，结果表明药物的治疗效果与剂量呈线性关系，然而即使是在较低的MPH 剂量下，认知表现也会显著提高，常见不良反应为头痛、焦虑和食欲下降。

4 阿托西汀

阿托西汀（Atomoxetine，ATX）是一种肾上腺素再摄取抑制剂，作为治疗ASD 儿童ADHD 的二线替代药物，可用于兴奋剂药物失效或不耐受的情况［16］。Kilincaslan等［17］通过对37 名低功能ASD 儿童进行12 周的ATX 干预，使用CGI 量表、基于DSM-IV 的ADHD 评定量表（ADHD-RS）和异常行为检查表（ABC）进行评估，最终CGI 量表的改善率为48.8%，ADHD-RS 和ABC 的多动和注意力不集中得分显著下降。常见不良反应为恶心呕吐、食欲下降和睡眠障碍等。

5 α-2受体激动剂

α-2 受体激动剂具有镇静、抑制交感神经、抗焦虑等多种作用，临床早期应用于控制血压，目前可作为中枢系统兴奋剂的替代药物治疗ADHD［18］。

有研究通过对30名ASD 儿童进行为期8周的缓释胍法辛给药干预，治疗后ABC量表的多动亚量表评分下降，结果表明短期给药可有效改善ASD 儿童的多动、冲动和注意力分散等缺陷，常见副作用有嗜睡、疲劳、食欲下降等［19］。关于可乐定的研究表明，其对于多动、情绪不稳和攻击性行为方面效果有限，但可有效减少睡眠起始潜伏期和改善夜间觉醒［20］。此外，要注意应用α-2受体激动剂引起的血压波动。

针对特色作物病虫治理示范和稻水象甲疫情防控，集中技术力量和物资，通过建设防控技术核心示范点，并在核心示范区设立低毒主推农药防治展示，强化技术培训，提高防治技术的普及率、到位率、入户率。在病虫防治的重要适期，各地通过电视专题节目、培训会、现场会、宣传资料、标语、墙报、宣传车等各种有效形式，做好对基层农技干部、农民技术员、广大农户的技术培训、宣传和防治动员工作。

6 褪黑激素

褪黑激素（Melatonin，MLT）是脊椎动物在昼夜节律控制下由松果体分泌的一种吲哚胺，在调节睡眠/觉醒周期、生物节律方面发挥重要作用。研究发现ASD 儿童的睡眠障碍可能与褪黑激素缺乏有关，可以通过补充外源性褪黑素得到改善［21］。Malow等［22］通过为期104周的药物治疗，对80名有睡眠障碍的儿童和青少年（96%为ASD患者）每晚给予小儿缓释褪黑素（PedPRM）迷你片，最终结果为复合睡眠障碍指数评分下降，照顾者对儿童的睡眠模式满意度增加且持续到治疗结束，支持了PedPRM 治疗ASD 儿童睡眠障碍的长期有效性，且耐受性良好，不良反应轻微，主要为疲劳和嗜睡。

7 催产素

催产素（Oxytocin，OT）是一种由下丘脑视上核和室旁核分泌的9 肽激素，通过调节杏仁核活动从而对社会认知和行为产生影响。关于催产素的研究发现其可以改善刻板行为，但研究大多应用于成年男性［23］，Sikich 等［24］通过24周的鼻内催产素给药研究，结果表明催产素与安慰剂治疗效果无显著差异。所以目前并没有充分的证据证明催产素对ASD儿童的治疗作用。

8 其他有治疗前景的药物

8.1 维生素

8.1.1 维生素A（vitamin A，VitA） VitA 又名视黄醇，与体内多种氧化过程有关。VitA 的活性代谢产物维甲酸（RA），通过激活视黄酸受体（RARs）和/或视黄酸X 受体（RXRs）在神经系统发育中起重要作用［25］。

研究表明，有胃肠道症状的ASD儿童血清VitA水平低于没有胃肠道症状的ASD儿童，提示ASD儿童的胃肠道共患病可能与VitA 缺乏有关［26］。动物实验表明，妊娠期缺乏VitA的ASD模型大鼠表现出更严重的孤独症样行为、胃肠道转运时间增加和肠神经系统损伤，而补充VitA 则可有效改善以上症状［25］。

8.1.2 维生素D（vitamin D，VitD） VitD 也是一种类固醇激素，在细胞增殖和分化、神经递质传递和神经可塑性等方面表现出重要作用，无论是胎儿期还是儿童期，低血清VitD都是ASD发生的一个危险因素［27］。血清25-OHD水平与儿童孤独症评定量表得分呈显著负相关。通过对83 名ASD儿童进行3个月的VitD3补充，最终67名儿童的CARS和ABC 量表评分得到显著改善，特别是血清25-OHD 浓度超过40 ng/mL的儿童改善最为明显［28］。

8.1.3 维生素B9 维生素B9即叶酸，主要参与核酸合成、DNA 的甲基化和修复。研究表明，孕期母体叶酸过高和过低都会增加后代ASD 的患病风险，而适度的叶酸补充则会降低此类风险［29］。一项为期12周的双盲安慰剂对照试验，通过对48 名ASD 儿童进行高剂量叶酸补充，最终在言语沟通方面有了很大的改善，尤其是叶酸受体α 自身抗体（FRAAs）阳性的儿童［30］。

8.2 谷氨酸能系统和γ-氨基丁酸能系统调节剂

8.2.1 巴氯芬 巴氯芬是GABAB 受体的选择性激动剂，动物实验显示，R-巴氯芬可改善BTBR 小鼠的社会缺陷问题并减少重复行为［31］。一项纳入64 名ASD 儿童为期10 周的随机双盲安慰剂对照试验表明，巴氯芬可辅助利培酮有效改善ASD 儿童的多动症状，最常见的不良反应是食欲增加和呕吐［32］。

8.2.2 布美他尼 动物模型研究发现，ASD鼠的NKCC1和KCC2 共转运体障碍可导致海马神经元内Cl-堆积，造成GABA系统异常。NKCC1 抑制剂布美他尼可降低Cl-水平，恢复GABA 系统的抑制性作用。临床试验表明，布美他尼可改善ASD 的相关症状，不良反应为低钾血症、尿排空增加、食欲减退、脱水和虚弱，且与剂量直接相关［33］。

8.2.3 阿坎酸 阿坎酸可结合在N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体的特定亚精胺敏感位点上，对NMDA受体有调节作用，也是一种GABA A 型神经受体的激动剂。使用阿坎酸治疗ASD 青少年的开放性试验表明，阿坎酸可改善ASD 患者的社会行为和多动症状，且耐受良好，仅出现了轻微的胃肠道症状［34］。

8.2.4 美金刚 美金刚是一种NMDA 谷氨酸受体的拮抗剂，动物实验表明，美金刚可改善ASD 模型鼠的社会缺陷和重复性行为［35］，目前研究认为，美金刚可作为ASD 的一种潜在辅助治疗策略［36］。

8.2.5 D-环丝氨酸 D-环丝氨酸是NMDA 谷氨酸受体的部分激动剂，可增强ASD 动物模型中的亲社会行为［37］，在ASD 儿童团体社交训练前接受D-环丝氨酸治疗，有助于维持在短期社会技能训练中获得的技能，耐受性良好，常见不良反应为易怒［38］。

8.3 多不饱和脂肪酸

多不饱和脂肪酸（PUFAs）主要来自食物摄入，是人体的必需脂肪酸，与突触发生、神经突起生长、神经发生等中枢神经系统发育过程的调节有关，分为ω-3 系列和ω-6 系列。研究发现，包括ASD 在内的神经障碍性疾病与PUFAs 的缺乏有关［39］，而补充ω-3 脂肪酸可以改善ASD儿童的多动症、嗜睡和刻板行为［40］。

8.4 皮质类固醇

ASD 的疾病机制与炎症密切相关。对ASD 儿童进行泼尼松龙治疗可改善患儿的语言功能，但作用机制尚不明确。原因可能是泼尼松龙作为一种皮质类固醇具有抗炎作用，并可通过抑制磷脂酶A中断炎症级联反应。

8.5 植物化学药物

植物化学药物是以植物为基础，使用化学程序从植物中分离和纯化的特定化合物，通过对ASD 模型鼠进行测试和开展临床试验，已展示出在ASD 治疗方面的前景，且副作用更少。其中，萝卜硫素具有调节氧化应激、线粒体功能、神经炎症和热休克反应等多方面作用，通过纠正BT⁃BR小鼠的免疫功能异常和外中/中枢氧化-抗氧化失衡，改善小鼠的孤独症样行为；白藜芦醇通过抗炎和抗氧化的特性，达到神经保护的作用。辅助利培酮治疗可改善ASD 儿童的多动症状。姜黄素有抗炎、抗氧化和抗肿瘤的特性，通过姜黄素治疗可恢复BTBR 小鼠海马齿状回神经发生，提高小鼠的社交能力，并减少重复行为。此外，大麻二酚、木犀草素、胡椒碱等植物化学药物，均显示出在ASD药物治疗方面的潜在作用。

8.6 中药

中医学认为，ASD 儿童的病位在脑，且与心、肝、肾关系密切，常存在肾精不足，脾胃失司，肝失疏泄。目前，针对不同证型的ASD 患者所使用的中药方剂也各不相同，但中药治疗已取得初步进展，且副作用更小，展示了中药治疗的未来前景。

9 小结

随着对ASD 病理生理研究的不断深入，越来越多的药物被研究用于ASD 的治疗，但很多药物仍然处于动物实验和临床试验阶段，药物的最佳剂量、用药时长及不良反应也是值得关注的问题，仍需不断探索ASD 药物治疗的相关研究。