中医药治疗非酒精性脂肪性肝病的研究进展

宋 佳，邵昌明，曾斌芳

新疆医科大学中医学院，新疆 乌鲁木齐 830011

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变性、 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌［1-2］。根据临证医案发现，NAFLD大多起病隐匿、发病较缓慢，多数患者初期无明显不适感和自觉症状，少数患者感觉乏力、头晕、睡眠差、有右上腹轻度不适感，或者口苦、食欲不振、恶心，胁痛、肝区隐痛或上腹胀痛、小便黄、大便溏等非特异性症状，体征多表现为腹型肥胖或者轻度肝脾肿大。随着脂肪肝程度进展，临床症状及体征多加重，患者同时常伴有超重、血脂紊乱、糖耐量异常、高血压等代谢综合征相关疾病。随着生活方式和饮食习惯改变，肥胖和高代谢综合征相关疾病已呈现全球化趋势，NAFLD的发生率也随之逐年增加。研究［3］显示，全球NAFLD 的患病率已经达到25.24%，我国NAFLD 患病率目前已趋于低龄化，中国成人NAFLD 的患病率在15.00%左右，中老年居民NAFLD 患病率为22.05%［4］。NAFLD 已成为我国第一大慢性肝病［5］。目前西医对NAFLD 的病因和发病机制仍在继续研究，没有明确最佳治疗手段及用药，中医在治疗NAFLD 已取得显著临床效果，现将中医药治疗NAFLD进行综合阐述。

1 病因病机

NAFLD 在中医学中属于“痞满”“积聚”“肥气”“胁痛”“肝癖”等范畴［6］。总结诸多专家观点认为，NAFLD病因多为饮食不节、劳逸失度、情志失调、久病体虚、禀赋不足，病理基础为痰、湿、浊、瘀、热等淤积与肝所致，涉及脾、胃、肾等脏腑，证属本虚标实，脾肾亏虚为本，痰浊血瘀为标［7］。在NAFLD 病因病机方面诸多专家有自己的见解：姚乃礼［8］认为脾虚是NAFLD 发生和转归的根本动因，肝脾不调、运化失宜是基本病机，非常重视气化理论在病机演变中的作用。李振华［9］强调“脾胃为后天之本，气血生化之源”和“四季脾旺不受邪”理论，认为NAFLD 关键病机为脾失健运，痰饮为患。吕文良［10］认为NAFLD 病机为嗜食膏甘厚味耗伤脾胃之气，致中焦气虚湿盛，土雍木郁，肝脾失和所致。穆杰等［11］指出肝主疏泄、调气机对于体内津液输布代谢具有调节作用，肝失疏泄时水液代谢失调，津行不畅，痰湿内生而致病。有研究［12］认为，“脾阳虚”是主要病因，脾阳虚是指脾不能散精，水气停聚成痰，留滞于肝脏而成。林军等［13］认为其主要病机为肝脾受损、脾失运化，导致痰浊瘀毒皆从中生，阻于肝络故而发病。薛敬东［14］认为“浊毒”贯穿本病的始终，开始浊邪滞肝，久而久之则浊毒损肝，肝络瘀塞，日久生变，使肝脏发生肝纤维化甚至肝硬化。

NAFLD主要是本虚标实，虚实夹杂证候，虚主要表现在脾气虚、脾阳虚，脾虚失运，脾不能散精，实主要表现在肝失疏泄，水液代谢失调，久而化热，炼液成痰，痰浊瘀毒阻于肝络，遂发此病。在NAFLD 的发生发展过程中，过食肥甘厚味，脾胃运化失调，湿热蕴结脾胃，气机升降失调，湿热和浊气逆传于肝，引起肝失疏泄，最终导致湿热蕴结于肝脏并形成脂肪肝。该机理［15］与现代医学中肠道菌群失调所致细菌移位、胆汁酸分泌异常、短链脂肪酸摄入减少，最终引起NAFLD 向非酒精性脂肪性肝炎甚至肝纤维化的方向发展一致。

2 临床治疗

2.1 辨证论治

依据《NAFLD 中医专家诊疗共识意见（2017年）》［16］把NAFLD 辨证分型为：湿浊内停证-胃苓汤加减，肝郁脾虚证-逍遥散加减，湿热蕴结证-茵陈五苓散加减，痰瘀互结证-膈下逐瘀汤合二陈汤加减，脾肾两虚证-四君子汤合金匮肾气丸加减。NAFLD 证型多样，根据患者临床症状、体质及地域因素，不同专家有不同的辨证治疗方法。李杨［17］通过临证医案总结卢秉久教授辨证治疗NAFLD 经验，指出湿浊内停证是本病最常见证候，兼有气滞、湿热、血瘀及脏腑亏虚，治疗以活血祛湿法为主，行气、祛湿、活血三法并用，两对最常用药物组合如下：健脾益气、祛痰行气-陈皮、苍术、茯苓、白术、车前子，健脾祛湿、化瘀清热-泽泻、白豆蔻、丹参、红曲、大腹皮、荷叶、山楂。冯崇廉［18］认为“气滞痰瘀”贯穿本病始终，初期多兼脾虚肝郁证候，治疗以疏肝健脾为主，常用四逆散合四君子汤加减，中期常兼有脾胃、肝胆湿热证候，治宜调和肝脾、清热祛湿为主，常予温胆汤加减，晚期病机以正气亏虚，痰瘀互结为主，兼有水湿内阻、肝肾阴虚证候，以扶正祛邪、化瘀祛痰通络为法，以“软肝煎”为基础方加减。薛敬东［14］从浊毒理论出发，认为“浊毒”贯穿疾病的始终，始则浊邪滞肝，久为浊毒损肝，并从在气、在血的疾病发展进程，将NAFLD 分为脾虚肝郁，浊邪滞肝证-健脾疏肝化浊-加味苓桂术甘汤；肝胃不和，浊毒伤肝证-疏肝清热，化浊解毒-加减柴平饮；浊毒蕴血，毒损肝络证-凉血活血，化浊解毒-加味化脂复肝汤；久病入络，浊毒瘀结证-益气化浊，化瘀散结-加味桃红四物汤。尹常健［19］基于“肝主疏泄”理论，认为本病初期多属实，以气滞痰湿多见，辨证气滞郁阻型-柴胡疏肝散加减，痰湿互结型-二陈汤加味；中期邪气尤盛，邪正相争，正邪相持，虚实夹杂，以湿热蕴结、痰浊壅盛为主，辨证湿热蕴结型-茵陈蒿汤、甘露消毒饮加减；晚期正气已虚，邪气仍盛，本虚标实，多为肝肾不足、痰瘀互结证-柴芍六君子汤、四君子汤、归芍地黄汤加减。各个医家根据自己的临床经验辨证，总体以“健脾、疏肝、行气、祛湿、化浊、化瘀、通络、补肝肾”辨治NAFLD。范小芬等［20］通过数据挖掘临床病案统计出湿热内蕴证、脾虚湿痰证、肝郁脾虚证、痰瘀互结证、肝肾不足证这5 类是我国目前该病中医证候的高频证型。虽然中医各家对该病辨证分型有自己独特见解，尚未趋于一致，但根据中医各家长期临床实践证明，只要谨守病机、注重辨证，将理法方药建立于辨证论治的基础上均可取得较好疗效。

2.2 专方专药

杜冰［21］指出健脾经典方参苓白术散可以通过影响UCP2/AMPK/IF1 信号通路改善线粒体膜通透性，肝脏糖脂代谢主要在线粒体中完成，线粒体结构和功能的正常与否直接影响到肝脏对物质和能量的代谢能力。田华捷［22］认为本病基本病机是“痰湿、血瘀”，自拟的祛湿化瘀方：生栀子、片姜黄、茵陈、田基黄、虎杖，可以通过调节IRE1α- XBP1s 通路，抑制肝脏DNL，从而防治NAFLD。许铮等［23］认为渗湿降浊方：苍术、茯苓、厚朴、法半夏、滑石、通草、柴胡、枳实、赤芍、三七、茜草、楮实子，可以诱导NAFLD 大鼠PPAR-α 蛋白表达增高，减少肝细胞脂肪病变，PPAR-α 是参与过氧化物酶体和线粒体β-氧化、脂肪酸转运和肝葡萄糖生成的转录调节［24］，上调PPAR-α 能抑制促炎因子的生成和肝细胞炎症的发生，减轻肝纤维化［25］。杨茹文［26］基于商洪涛教授提出的“脾运化不平衡”为本病之本，内在湿热邪气为本病之标，自拟方健脾清肝饮：苍术、白术、茵陈、制大黄、茯苓、垂盆草，可以降低血清TNF-a、IL-6 水平，减轻肝脏炎症，延缓NAFLD 病理进程。钱毅等［27］认为孙同郊自拟方祛痰活血方能激活PPARα/CPT-1 通路，上调IRS-1 的表达，进而改善肝脏脂质代谢和IR，减轻肝脏脂肪变性程度及炎症反应，从而治疗NAFLD。李琨等［28］认为芪参汤可以抑制FABP4/PPAR-γ/NF-κB 信号通路活化，抑制肝脏炎症。薛亚楠［29］认为黄芩黄连药可以激活FXR/CYP7A1 信号通路的相关靶点，改善肝脏炎症、血清血脂异常和胆汁酸/FXR/CYP7A1，进而改善NAFLD。泽泻是治疗NAFLD常用中药，戴江东等［30］认为泽泻提取物可有效降低脂肪变性肝细胞HepG 2 的HMGCR 和PTPN1 蛋白表达水平，并降低HepG 2 细胞的活性氧（ROS）生成水平，系统揭示泽泻通过多成分-多靶点-多途径共同调控NAFLD 的物质基础和作用机制。

2.3 针灸治疗

余敏等［31］通过手针丰隆组采用毫针针刺“丰隆穴”， 电针丰隆组及电针足三里组予以电针刺激双侧“丰隆穴”及“足三里穴”，实验结果显示电针丰隆组血清FFA 含量及肝脏组织SREBP-1c 基因与蛋白表达水平均低于其他组，认为手针及电针“丰隆穴”可以明显下调SPEBPs-1c 基因与蛋白表达、改善内质网应激、调节脂质代谢紊乱从而来减轻肝脏组织炎性损伤。张毅等［32］观察电针联合食物调控对NAFLD大鼠PPAR-α的影响，观察电针刺激足三里、三阴交、太冲穴对高脂大鼠及转低脂饮食大鼠的影响，认为电针及低脂饮食均可以调节NAFLD 大鼠脂质及肝组织PPAR-α，PPAR-α 是肝脏脂质平衡的感受器，可以通过调节肝脏对脂质的吸收、氧化、合成、酯化以及转运等多个环节来保证肝脏对脂质的正常代谢。陈晓琳等［33］通过电针NAFLD 大鼠足三里、丰隆、三阴交穴位，认为电针可调节大鼠血脂及肝功能、脂代谢，同时可以下调肝脏组织TLR4、NF-κB 的表达，减轻炎症对NAFLD 的影响。魏丹蕾等［34］通过刺络泻血疗法（太冲、丰隆）治疗NAFLD 大鼠，表明丰隆穴、太冲等穴刺络泻血可显著降低大鼠血清中IL-6、IL-18 和TNF-α 的含量，白细胞介素（IL） -8、IL-6、TNF-α 等炎性细胞因子水平增高和活化是“二次打击”学说的重要内容及关键环节。王甍等［35］通过观察穴位埋线对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏组织胰岛素C-Jun 氨基端激酶1（JNK1）信号通路的调控作用探讨穴位埋线治疗NAFLD 的机制，认为穴位埋线可以降低JNK1 的表达以及抑制JNK1 的磷酸化，从而改善IR 有关对NAFLD 有治疗作用。综上所述，针灸可以改善肝脏脂质代谢，抑制炎症反应，减轻肝脏炎症损伤。针药结合治疗NAFLD有着不可替代的作用。

3 结语

经过大量临床及实验表明［8-35］，中医药治疗NAFLD取得越来越明显的作用与地位，中药和针灸可以通过调控肝组织基因表达，调节脂质代谢，改善IR，减轻肝脏脂肪变性，调节氧化应激，抑制肝脏炎症。中医重视因人而异的辨证论治，不同医家有各自不同的见解及经验，不同的证有不同治疗方法，能够调整阴阳，扶正祛邪，去除病根，治愈疾病。目前针对NAFLD，仍缺乏公认的、具有明显疗效的药物干预。西医大多具有明显副作用，而且尚未广泛普及于临床应用，许多新药正处于临床研究阶段，且安全性和有效性还需要进一步验证。中医药治疗NAFLD 具有副作用小、多靶点作用，但中医药治疗本病机制多不明确，而且缺乏公认的方药。未来需要不断总结中医各家经验用药组方规律及常用药队，并开展基础研究，不断地突破用药方法及辨证方法，进一步提高中医药治疗NAFLD的临床疗效。