类风湿关节炎合并骨质疏松症发病机制研究进展

邹 琳，张娜娜，崔轶霞

延安大学附属医院风湿免疫科，陕西 延安 716000

类风湿关节炎（RA）是一种以滑膜炎为基本病理改变的慢性、全身性自身免疫性疾病，以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现。RA 是引起继发性骨质疏松症（OP）的主要疾病之一，以骨关节受损的主要致残原因，导致局部和全身性骨质疏松。前者主要表现为关节邻近骨的骨量丢失，后者主要表现为腰椎及股骨头骨量丢失，并且局部与全身性骨质疏松发病机制是重叠的，具有共同途径［1］。RA 在全球成年人中的患病率约为1%～2%，其中女性患病的概率至少是男性的2倍。RA患者骨质疏松的风险较健康人群增加2 倍，OP 又使RA 患者股骨骨折的风险增加1.3 倍，脊柱骨折风险增加2.4 倍，严重降低了RA 患者的生存质量［2］。RA 继发的骨质疏松的机制是多因素的，除了与原发性骨质疏松危险因素相关外，如绝经、年龄等，可能还与炎症作用、疾病活动程度、药物作用及物理锻炼有关。本研究将讨论RA 患者合并OP 的发病机制研究进展，为RA合并OP的治疗提供依据。

1 病理学发病机制

1.1 骨稳态失调

骨由骨基质和骨组织的细胞组成，骨组织的细胞包括骨原细胞、成骨细胞、骨细胞和破骨细胞，成骨细胞是由骨髓间充质干细胞（MSC）分化形成，成骨细胞和骨细胞产生骨基质，支持和维持骨结构。骨稳态是通过维持骨生成和骨吸收之间的平衡来维持的，成骨细胞与破骨细胞在骨稳态中发挥重要作用，破骨细胞及其功能增强是导致骨质疏松的主要原因。细胞核因子kB 受体活化因子配体（RANKL）是肿瘤坏死因子TNF 家族的成员，在破骨细胞生成中发挥重要作用，其有两种受体：一种是细胞核因子kB 受体活化因子（RANK），存在于破骨细胞前体的细胞膜表面，RANKL 作用于RANK 引起NF-kB 及有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）通路在内的级联信号反应，促进破骨细胞的成熟及活化；另一种是护骨素（OPG），与RANKL 结合的能力强于RANK，竞争性地阻碍RANKL 与RANK 结合，抑制破骨细胞分化［3］。在RA 患者中，RANKL 主要来源于CD4+T 细胞、CD8+T 细胞及滑膜成纤维细胞等，RA 患者体内T 细胞及成纤维细胞的活化增值、TNF-α、IL-6、IL-17 及甲状旁腺激素（PTH）使RANKL大量释放，调节OPG-RANKL-RANK 环路信号传导，激活破骨细胞的分化和成熟，促进破骨增殖导致骨质丢失。OPG/RANKL 比值决定了骨形成和骨吸收的生理平衡，比值越高，骨吸收越强［4］。

1.2 炎症因子

RA 发生OP 的风险可能由于炎症因子的过度表达而增加，促炎细胞因子包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-1、IL-6 等，这些炎症因子诱导RANK 的表达，导致破骨细胞分化和激活，增强机体骨吸收能力，打破骨形成和骨吸收之间的平衡，进而引起骨质疏松。此外，这些炎症反应可通过全身或局部释放金属蛋白酶，直接降解骨组织，导致骨质疏松［5］。

1.2.1 TNF-α TNF-α 主要由巨噬细胞和单核细胞产生，参与免疫调节，上调破骨细胞前体RANK 和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）受体的表达，与RANK 产生协同作用，显著增强破骨细胞形成，抑制破骨细胞凋亡，并且通过刺激Dickkopf-1（DDK-1）的产生来抑制骨形成［6］。此外，TNF-α 还刺激RA 患者滑膜成纤维细胞产生结缔组织生长因子（CTGF），CTGF 是转化生长因子β 的下游介导物，可促进破骨细胞生成［7］。肿瘤坏死因子抑制剂与肿瘤坏死因子受体竞争性结合并通过激活补体或抗体依赖的细胞毒性来诱导细胞溶解。TNF-α 抑制剂在RA 的治疗中不仅可以控制炎症反应，而且对骨稳态也有积极作用，常用的TNF-α抑制剂包括英夫利西单抗、阿达木单抗、利妥昔单抗及阿巴西普。在临床研究［8］中，英夫利西单抗不仅可以增加骨密度（BMD），还可以预防骨质疏松症和减轻滑膜炎引起的关节酸痛，但主要阻止脊柱和髋骨的骨破坏；阿达木单抗可以减少骨损伤和阻止手部骨丢失；利妥昔单抗可以改善股骨的BMD，进一步减轻了骨痛，防止患者出现骨质疏松症或骨折；阿巴西普对股骨颈骨密度的疗效优于其他bDMARD，在疾病活动性更高、抗CCP 抗体浓度更高的RA患者中，阿巴西普疗效更好［9］。

1.2.2 白细胞介素家族 IL-1 配体家族包括11 个成员，其中IL-1β 在许多炎症反应中发挥重要作用。IL-1β 通过上调RANKL 的产生和下调OPG 的表达导致破骨细胞生成，此外，IL-1β通过促进M-CSF产生和抑制破骨细胞凋亡增加破骨细胞的活性，并且介导TNF-α对破骨细胞的诱导作用。

IL-6由巨噬细胞和滑膜成纤维细胞产生，表达于成骨细胞和破骨细胞，提高成骨细胞RANK 表达，在OPGRANKL-RANK 轴上作用于成骨细胞，促进破骨细胞生成及骨吸收，并且降低OPG/RANKL 比值，直接参与成骨细胞介导的破骨细胞活化，增强骨丢失，而与其炎症作用无关［10］。Oh等［11］通过公共数据库及文献研究了RA和OP发生及发展相关的重叠靶点，共有678 个重叠指标被认为是共病因素，其中604 个相互关联，以IL-6 价值最高，被认为是减轻病理严重程度的核心指标。托珠单抗是IL-6抑制剂，与IL-6 受体结合抑制其信号转导到炎症介质，预防RA 患者的骨损伤和软骨退化，并不受疾病活动影响［12］。有研究［13］报道，在接受托珠单抗治疗的RA 患者BMD 长期保持稳定，甚至有所改善，尤其是在抗瓜氨酸蛋白抗体阳性或骨量减少的患者中，BMD 呈增加趋势。IL-10 同时作用于破骨细胞和成骨细胞，下调IL-6、IL-1、TNF-α，抑制破骨细胞激活；上调OPG 水平，下调RANKL 和MCSF，抑制破骨细胞分化TNF-α，与基质细胞上的受体结合。

除了TNF-α、白细胞介素外，有研究[14]筛选出RA 与OP 共同靶基因，包括胰岛素（INS）、AKT 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（AKT1）、p53 肿瘤蛋白（TP53）、血管内皮生长因子A（VEGFA）、表皮生长因子受体（EGFR）等，P13K-Akt 信号通路、JAK-STAT 信号通路、破骨细胞分化、HIF-1 信号通路及Wnt 信号通路可能是RA 与OP 的共同病理机制。这些关键靶点和信号通路或是抑制成骨细胞的增殖、分化，或是引起RA 滑膜细胞、血管异常增殖，加重RA 滑膜炎症及血管翳的形成，加剧骨代谢失衡，增加骨质疏松风险。Qiu等［15］研究合并与不合并OP的RA患者全身细胞因子水平，研究发现，与不合并OP 的患者相比，合并OP 的患者血清中TNF-α、IL-6 和IL-17 水平较高，IL-4和IL-10水平较低。

Wnt信号抑制剂DKK-1是关节重塑的一种重要调节因子，增加了RA 患者骨侵蚀的风险，其产生与炎性细胞因子相关，可受到PTH 的调节［16］，因此，部分由PTH 驱动DKK-1增加的RA患者由于缺乏维生素D骨侵蚀更严重。

1.3 自身抗体

抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）是参与RA 发病的重要自身抗体，与破骨前体细胞及破骨细胞表面的瓜氨酸波形蛋白结合，激活破骨细胞诱导骨吸收和骨侵蚀，在RA 发病的早期就存在，参与骨重建和骨侵蚀，与局部及全身性的骨质流失都有关，其中以掌骨关节周围骨质减少为主［17-19］。ACPA 增加IL-8 的释放促进单核细胞或树突状细胞（DC）向破骨细胞分化［18］，并且促进巨噬细胞产生TNF-α，与破骨细胞前体细胞膜瓜氨酸蛋白结合，促进破骨细胞分化。ACPA 在RA 患者BMD 中的作用与其滴度有关，最近的研究［18］显示，与ACPA 阴性的患者相比，AACPA 阳性患者BMD 显著降低，高滴度的ACPA 患者BMD 下降较快。在体外模型的研究［21］中，从RA 患者体内分离出的ACPA 可以刺激小鼠破骨细胞前体细胞，并与骨髓内破骨细胞结合，导致关节疼痛和侵蚀。在类风湿因子（RF）存在的情况下，可以观察到ACPA 对破骨细胞生成的影响，这可能是由于RF与ACPA形成免疫复合体，增强ACPA 刺激破骨细胞激活和巨噬细胞产生细胞因子的能力，ACPA 与RA 的诊断相关，并且对RA 预后及疾病进展预测有意义。然而，一部分人认为虽然ACPA 阳性与RA疾病进展加快有关，但致病作用独立于疾病活动，并与较低的疾病活动相关，提出所谓的“ACPA 悖论”［22］，即在ACPA阳性的健康个体中，没有关节炎的情况下，皮质和骨小梁发生病理改变。

2 临床危险因素

2.1 病情活动与病程

目前RA 患者的病情活动与发生OP 的相关性仍存在争议，绝大多数报告发现RA 患者的疾病活动性与骨质疏松症或骨质流失等相关。C 反应蛋白（CRP）是血液中的一种炎性标志物，据报道［23］，与不合并OP 的RA 患者相比，合并OP 的RA 患者CRP 水平更高，而CRP 水平越高，BMD 下降水平越快。ESR、DAS28 等指标在病程长的RA患者BMD 水平更低［24］，脊椎骨折的风险是对照组的两倍，在患有严重RA 的女性患者中，风险增加到6.5 倍［25］。Hida 等［26］报道了在合并骨质疏松或骨量减少的RA 患者中，年龄、病程、血沉、CRP、HAQ、Sharp 评分和DAS28 评分普遍升高，RA 患者的病情活动高低及病程长短与OP 发展息息相关，控制RA的病情活动度可缓解RA产生的相关症状，减少并发症的发生，降低发生骨质疏松的风险。

2.2 药物作用

糖皮质激素（GC）在RA 的治疗中有着极其重要的作用，临床普遍使用小剂量GC 联合改善病情抗风湿药（DMARDs）控制病情，减少炎性反应，改善关节功能。GC 在RA 治疗过程中，一方面降低导致骨质流失的炎症活动，起到一定保护骨质的作用，另一方面，长期或大剂量运用GC 会导致骨质疏松风险增加GC 作用于成骨细胞，大剂量会促进破骨细胞形成，引起成骨细胞数量减少，活性减低和生存时间缩短；同时抑制成骨细胞的矿化活性及胶原合成，增加破骨细胞活性。另外，GC 抑制肠道对钙的吸收及促进肾脏钙排泄，影响细胞因子、PTH、雌激素、雄激素及降钙素间接影响钙代谢［27］。然而，GC 低剂量短期治疗的作用仍有争议，大多数人认为使用低剂量GC 对RA 患者BMD 没有明显影响，低剂量GC 指小于10 mg/d，每日低于5 mg的泼尼松对RA患者BMD影响较小，但剂量在5.0～10.0 mg 之间会显著增加骨折的风险，并且5.0～5.7 mg 组风险低于7.5～15.0 mg 组，超过15 mg/d 的患者风险更高［29］。低剂量GC并不是完全对BMD 没有影响，只是相对更大剂量的低剂量影响会小，选择合适的剂量及疗程在RA的治疗中就显得尤为重要。

常规的传统合成DMARDs（如甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹）、生物制剂DMARDs（如针对肿瘤坏死因子的抑制剂）、靶向合成DMARDs（如Janus 激酶抑制剂托法替布）在RA的治疗过程中，抑制炎症反应，降低RA疾病活动度，减轻骨侵蚀，减慢关节损伤。

2.3 维生素D缺乏及物理锻炼减少

维生素D 缺乏普遍存在于RA 患者中，其可导致继发性甲状旁腺功能亢进、破骨细胞活性增强和BMD 降低，导致骨重塑增加，从而增加OP 的风险。维生素D 除了参与骨骼生长发育外，还具有免疫调节作用，维生素D 可以改善RA 患者关节压痛，降低DAS 28 及血沉［29］，因此缺乏维生素D 可能影响RA 患者的疾病活动性，疾病活动性的下降会减少患者关节疼痛，改善行动能力，增加阳光暴露补充维生素D，进而直接或间接缓解骨质疏松。然而Nguyen等［30］研究则认为，补充维生素D对RA患者的疾病活动影响有限。出于各种原因，应该检测每个RA 患者体内维生素D 的含量，特别是那些病程长，活动性高的女性RA 患者，而临床上常以25-羟基维生素D 水平评估是否存在维生素D 缺乏。RA 患者由于关节畸形、疼痛引起肢体活动障碍，机体活动量不足，维生素D 相对缺乏，导致肌肉力量下降，功能减退，进而影响BMD，加重骨质疏松。肌少症是一种与年龄相关的慢性疾病，以进行性肌肉减少或功能减退为特点［31］，RA 患者因为缺乏锻炼发生肌少症的风险大大增加。RA 患者合并肌少症发生骨质疏松的风险是不合并肌少症组的1.73倍，发生骨质疏松或者骨量减少的RA 患者骨折的部位以脊柱最常见。单独的维生素D缺乏和肌少症都会导致RA 患者骨折的发病率增加，而同时伴有维生素D 缺乏和肌少症的RA 患者发生骨折的风险更高，大约是单独发生的两倍。这表明维生素D 缺乏和肌少症可能对RA 患者骨折的发生有协同作用。因此，补充维生素D 和预防肌少症的发生在改善RA 患者生活质量及降低残疾率中尤为重要。

3 小结

RA 是一种很常见的疾病，并且容易导致骨量减少甚至发生骨质疏松，增加残疾的风险。目前有关RA 合并OP发病机制是多方面、复杂性的，本文从病理性发病机制及临床危险因素两个方面进行阐述，根据RA 合并OP 的发病机制，制定合理的治疗方案，可以降低RA 并发OP 的发病率，降低骨质疏松和骨折的风险，改善RA患者生活质量。