血管性认知障碍诊治进展*

张贵强

广西壮族自治区民族医院，广西 南宁 530001

血管性认知障碍（VCI）是近年来在认知障碍问题、痴呆问题和脑血管问题的一个核心交汇点，现已严重威胁着中老年人群的身体状况和生活品质［1］。相关领域的专家对认知障碍问题的理解追溯到脑动脉硬化、慢性脑缺血、多发性脑梗死性痴呆（MTD）、血管性痴呆（VD）向VCI发展的长期阶段［2］。VCI 是目前已知的一种常见且可预防的疾病，是目前国内外研究的一个热门课题［3］。现对VCI研究过程中不断更新的概念、分级、致病因素、诊疗、探测仪器和治疗处理方法进行综述。

1 VCI概念

VD 是指各种脑部血管发生病变所致的痴呆类型，其特点是呈渐进式的慢性病。除了神经局灶性征象之外，还有伴随着神经、心理和行为上的不正常现象，已经是继阿尔茨海默病（AD）后触发老年痴呆症的主要病因［4］。出于某种历史缘由，VD被错误地用于与AD相似的中风风险因素相关的案例，它突出了以记忆力损害为基础的特点，而这些疾病可能会对其他的认知能力产生负面作用，具体表现在行为控制、言语中枢等。而在脑卒中患者中，其性格转变、语言行动以及情绪障碍的发生率较高。尽管记忆力受损可以快速地鉴别AD 患者，但是通常会忽略具有脑血管损伤的执行能力障碍的患者，所以当脑血管疾病引起的认知障碍尚未发展至彻底的老年痴呆时，不能用现有的VD诊断方法来定义。近年来，已有的一些研究［5］表明，除了像脑梗死和脑出血等显著的脑血管疾病之外，其他一些不显著的脑血管疾病同样会导致老年痴呆症和认知障碍症状；此外，血压升高、血糖异常等基础疾病也会导致认知功能紊乱，从而导致老年痴呆［6］。而当患者的病情发展到了VD 的判别标准时，往往已经失去了早期介入治疗的关键时期。因此，VD 的观念已不能适应实际的疾病治疗需求。在对疾病控制方面进行了较深的探讨后， Munro［7］最近推出了VCI 这个全新而宽泛的概念［7］，是指与心脑血管疾病有关的风险因子显著或不显著而导致一系列的症状，从不同角度的认知功能到老年痴呆等一种广泛的临床症候群。

与VD 相比，VCI 的发病范围更广，包括脑卒中、脑白质疏松、慢性脑缺血等非典型风险因子，还包含高血压、糖尿病等风险因子，以及无需患有老年性痴呆和严重记忆力减退的脑血管疾病。VCI 较之VD 在其含义上有了新的拓展［8］：（1）不重点关注记忆力损伤，如果存在某种认知方面的能力降低，则可以被归类为认知障碍，甚至在没有记忆出现损失时也是如此。（2）既有老年痴呆症，也有未达老年痴呆症，但有极轻微或中等程度损害，一些认知上的损害障碍可能是隐性的。（3）血管性并不是单纯的脑出血和梗死，而是包含了多种心脑血管疾病，这些疾病会对大脑的正常运作产生一定的负面作用。（4）VCI 涵盖混合型痴呆症。近年来，人们已注意到AD 与VD 之间的关系日益紧密，其中大部分同时存在AD 和VD 的变化，也就是混合型痴呆症。

2 VCI的分类

VCI 按照脑血管损伤程度可划分为三种类别［9］：非痴呆血管性认知功能障碍（VCIND）、VD 和合并血管病变的AD（即混合型痴呆）。可把轻微VCI视为VD 的早期征兆。随着疾病恶性扩展，大部分VCIND 会变成VD。按照疾病的轻重［10］可以分为轻度VCI、中度VCI 和重度VCI。轻度VCI：多见于皮层下白质损伤以及具备血管风险因子者，其主要症状是注意力和执行能力受损，但记忆保持正常状态，易患上忧郁症、心境错乱、情绪冷漠等症状；中度VCI：主要体现在言语表达、视物空间、性格、控制能力、记忆衰退等，至少存在其中一种损害；严重VCI：患者颅内出现明显病变，并发局部神经病学及体征，以痴呆症为主。根据遗传类型分为即散发型VCI、遗传型VCI。前者包括除遗传外的各种程度不同的认知功能障碍或痴呆，如白质病变、腔梗、大面积脑梗、严重脑出血等。后者包括伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性或隐性遗传脑动脉病以及脑淀粉样血管病［11］。

3 VCI危险因素

3.1 可干预的血管性危险因素

3.1.1 高血压 欧洲一份关于2021年收缩期高血压和老年性痴呆之间的相关调查显示，在3.9 年内，收缩压下降7 mmHg（1 mmHg=0.133 KPa），舒张压下降3.2 mmHg 以上时，痴呆症发病率将减半。长期的高血压会使大脑中的动脉粥样硬化和细小的血管扩张，影响到大脑的血流并造成大脑中的血管自我调控能力的下降，从而造成大脑中的白质损伤，导致大脑的认知能力下降。

3.1.2 糖尿病 Lyu 等［13］研究表明，2 型糖尿病患者比不患有心血管疾病的人高出3 倍。不同种类的糖尿病患者在认知上存在差异，其中1 型糖尿病容易出现神经活动性反应迟缓、心理适应性下降；2型糖尿病则表现为言语表达、记忆力、心理适应性和心理活动的反应能力下降。

3.1.3 高脂血症 根据分析结果［14］，Apo Eε4 与VCI 存在相关联系，VCI患者的Apo Eε4激增现象与AD 患者有相同之处。Apo Eε4可增加血液中的血脂，促进血管粥样硬化，增加VCI的风险。

3.1.4 颈动脉粥样硬化 颈动脉硬化可引起慢性脑缺血及低灌注，使患者颅内海马和额叶乙酰胆碱含量减少、白质弥散型脱髓鞘化，这是一种认知损害的机理［15］。

3.1.5 高同型半胱氨酸血症 近年有报道称，脑梗死发病的一个重要风险因子与高同型半胱氨酸血症密切相关。Price 等［16］研究显示，高水平的半胱氨酸可引起脑组织缺血缺氧甚至梗死、脑白质慢性缺血、脑组织缩小等，从而引发VCI。

3.1.6 血管紧张素Ⅰ转换酶基因 Ahmed 等［17］检测了98例慢性脑缺血患者的血管紧张素Ⅰ转换酶基因，结果表明：DD 基因型是影响大脑脑白质病变的一个重要风险因子，与认知功能下降有很大关系。

3.1.7 心脏病与房颤 脑卒中痴呆症发病率明显增高，尤其是房颤（AF）患者。AF 所致的心脏输出量下降所致的脑血流灌注不足，是脑部损害及认知损害的重要原因［18］。

3.2 心理因素

Lanct 等［19］调查结果表明，脑卒中后的认知功能损伤和脑功能损伤的发病率在50%以上，其中，脑卒中后的认知功能损伤和抑郁症是显著相关的。

3.3 不可干预的危险因素

3.3.1 年龄与性别 55岁以上者，痴呆症的发生率随着年龄每增长10岁而提高1倍，说明年龄是血管性痴呆症的一个重要风险因子。将其同AD 对比，血管性痴呆症的发生年龄更提前。从男女的角度来看，男子有较多的概率，其原因是男子同女子相比，男性的缺血性脑血管疾病发病率高相关。

3.3.2 文化程度 相关研究［21］发现，受教育程度低的人群脑神经元突触减少、脑部储备功能下降，并增加对卒中后认知障碍的易感性。

3.3.3 遗传基因 （1）Apo Eε4等位基因目前被普遍视为AD 的一个相对风险因素。Zhao等［22］通过分析提出血管性痴呆只与Apo Eε4 纯合子存在联系，Apo Eε4 能使血清中的胆固醇及LDL升高，促进血管内血栓的发生，增加VCI的发病风险。（2）谷胱甘肽-S-转移酶1（GSTO1）基因多态性：相关研究表明［23］，Asp/Asp 基因型的患者脑内胆固醇含量下降，且提高了患VD 的风险。GSTO1 对谷胱甘肽依赖性的氧化性清除有重要影响，其分布广泛。GSTO1在防止缺血性脑卒中的过程中，有必要防止细胞的氧化反应，从而导致脑部神经细胞的坏死。GSTO1被认为是对此作用的抑制。（3）亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态性：汪明玉等［24］研究结果表明，MTHFR 受体T 型基因表达呈阳性，其高半胱氨酸含量升高与MTHFR 位点NHFR的转化（C-T）相关。

4 发病机制

4.1 血管机制

VCI是由缺血性和出血性的脑血管疾病所致。VCI由3种不同类型的脑损伤模型组成，基于可能引起的认知损害的神经学机理［25］：（1）单纯性或多部位梗死，或皮层梗死。（2）小的皮质下梗死破坏皮质-皮质下环路。（3）白质损害。尽管上述改变的形式各不相同，但是由于存在着相同的心血管风险因子，因此，这种改变很容易导致痴呆症。近年来，对小动脉病变（SVD）的研究已引起人们的注意，它与腔隙性梗死、白质功能紊乱和大脑皮层的退化有关。SVD 的内容有：微小的动脉硬化（血管壁上的肥大和损害），脑淀粉样血管病（β-淀粉样蛋白肽沉积引起血管壁损害）以及常染色体显性遗传性脑动脉病变并伴有皮层下梗死和脑白质脑病变（CADASIL）。由于缺血性病变，可造成血管阻塞，造成小腔性阻塞，或因血管断裂而造成脑出血，亦是造成脑白质病变的根本原因［26］。

4.2 神经网络

通过对脑组织的损伤协调和神经元网络的分析，可以为VCI 的发生机理提供一些新的信息。在神经元网络中，当一组回路被破坏时，其他回路也会被激活，而病变的表现也会比较轻微［27］。神经网络理论指出，当出现大量病变时，首先发生的是神经网络的依赖性。

4.3 脑白质病变与VCI的发病关系研究

有大量的实验表明［28-29］，造成认知障碍的重要因素是脑白质病（WML）。WML 是由脑血管病引起的一种认知能力减退综合症，其特征为认知能力减退，除痴呆外，还有轻微、中度、重度的损害，还可扩展至额叶，出现精神症状，慢慢发展成痴呆症。

4.4 脑血流量下降

利用放射型电脑断层成像（PET）显示VCI 后，脑内血液流动表现为以额叶为中央的弥漫性差；VCI 组与健康对照组相比，脑血流和氧代谢水平明显低于对照组，额叶脑血流和氧代谢水平较高，提示VCI 的发生与其形态学上的多发性梗死相关，且与脑皮层的病变也有很大关系［11］。

4.5 不同部位的脑梗死病灶与VCI的发病关系

前额区梗死比其他脑梗死更易于出现认知损害，甚至个别的微小病变也会造成认知功能的损害。前额叶梗死发生VCI 的机理是：梗死部位阻断了与其上部皮质之间的神经纤维连接，造成前额叶皮层和扣带回皮质的机能受到限制，进而造成痴呆。当脑梗死区达到某一容积时，特别是占主导的大脑半球角回区，更容易造成痴呆，甚至一个更小型的单个角回梗死也能引起严重的认识损害，其机理可能是与视觉加工关系紧密的神经传导途径受损有关［30］。

5 VCI的诊断

VD 的确诊通常分为两个阶段：一是确诊为痴呆，二是根据血管危险因素、脑血管事件以及全身和脑血管疾病的症状来确定AD，从而确诊VD［31］。但目前已有的一些研究表明，血管病变所引起的脑损伤并不具有以上特点，故以传统的痴呆症诊断对临床上的痴呆症及VCI 并不合适。VCI 的临床表现目前未有统一的标准，Emrani 等［32］建议一种更可信的VCI 的诊断准则，主要涵盖：（1）从患者病历推测其认知损害。（2）其特征是由血管源性所致，且必须符合下列几个条件①发病急；②逐步恶化；③不稳定性病变；④有一个自动恢复周期；⑤中风或脑血流不足与发病或病情恶化相关；⑥局部神经病征；⑦认知检测是正常的，但个别身体机能可能受到损害。（3）放射学显示是由血管源性引起的。①脑部或皮层下的一种或多种中风或出血；②腔隙性梗死；③脑组织缺血。（4）VCI 可能单独出现，或者与其他类型的痴呆同时出现。（5）VCI 是否能满足痴呆症的诊断准则。（6）VCI 可以提供一个或多个下列影像的结合：①多部位皮层性坏死；②多部位皮层下坏死；③单独重要病灶坏死；④脑室旁白质病变；⑤无病变。若患者满足上述要求，但没有出现老年性痴呆，则可确诊为VIC-ND；若患者满足上述要求，并达到痴呆症的诊断标准，就可确诊为VD。

6 VCI影像学检查

在多种疾病的诊治中，神经影像已成为一个日益突出的研究热点。许多的影像检查显示， VCI患者出现了脑白质的变化和脑萎缩，其变化的范围和部位与患者的认知功能损害密切相关。美国国立神经病语言障碍卒中研究所/阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINDS-AIREN）在VCI的诊断中指出，VCI 的诊断需要有脑血管病变的影像资料作为支撑［33］。

6.1 CT技术在VCI中的运用

CT 是早期发展起来的一种成像技术，对认知损害诊断有很大的影响。然而CT 对VCI 的认识有其不足之处：一是，CT 检查仅限于局部区域；二是，难以对其进行量化的研究；三是，CT 成像显示出的图像清晰度不高。CT的作用是排除可以通过手术治疗的认知损害疾病［34］。

6.2 MRI技术在VCI中的应用

MRI 技术在最近几年飞速发展，已成为临床上诊断认知损害的首选方法。首先， MRI 能更好地识别出特定的认知功能异常，并能找到与之相关联的血管来源疾病。其次，可以对多个方向的影像进行立体地拍摄，使图像更加细致。MRI 图像显示，三维T1 影像能反映大脑的颞叶及其他区域的萎缩；轴位置的液相衰减逆转复原顺序（FLAIR）或 快速自旋回波（TSE）可检测大脑皮层或皮质下梗死及缺氧的病理学变化。磁共振弥散张量成像（DTI）可以跟踪神经纤维在脑内的走行，从而了解其位置与临床特征，为临床的诊断和处理打下基础［35］。

6.3 现代MRI技术

磁化转移成像（MTI）：过去有关脑白质病变（WMH）的文献主要局限于T2WI 图像的总体容积，并评价其与认识能力和风险因子之间的关系。MTI 技术的问世使得我们意识到，类似T2WI 的患者，其MTI 的表现也不同，说明WMH 的病理改变与其病变的病理改变有明显的异构性。MTI 技术可以帮助我们更好的理解WMH 的发生机制，组织损伤程度，其他组织结构的异常，并且解释以前关于WMH对人类的认知作用的不同结果各异［36］。

7 VCI神经心理评估测验

VCI 患者的认知功能可能涉及各个不同的认知区域，但是其表现较多的为行为能力受损，例如：信息处理能力迟缓，任务转化的效率降低，缺乏对信息的理解和处理。因而，在神经心理评估中，必须对不同的认知能力和对其实施能力的评估。因此，NINDS/CNS 对VCI 的神经性心理小组提出了3个试验方案：（1）60 min计划包含行动控制、言语表达、眼力和记忆力，以及心理的变化和情感的测试。（2）30 min 的计划采用了60 min 计划的一部分，其中包含了词义连贯、语言通顺度、数码元素测验以及一些心理活动测算表。（3）5 min 计划采用蒙特利尔认知能力评定（MoCA），5 min内的项目有5个字复述与反述。单纯精神状态测试（MMSE）已被大量应用于各种老年性痴呆的临床试验，以上方法可以在可控范围程度上加以改进。由于在临床试验中进行完整的认知能力测试是有局限性的，而且不能让神经心理医生花费几个小时来完成，因此建议采用简单的5 min 测试和DSST 等方法来进行测试。

8 VCI的预防和治疗

预防VCI 的核心是提早发现和对风险因子的管控，并及时进行相应的介入治疗，以避免VCI 的发生。主要有：（1）心血管风险因子的介入治疗。要注意控制高血压、糖尿病等疾病，注重不吸烟、不酗酒以及保持积极乐观健康的生活态度。他汀类药物能通过控制脑内胆固醇代谢，降低载脂蛋白E 的含量，降低β 淀粉样蛋白的产生，从而减少中风的危险，促进胆碱能神经组织的作用机理，对VCI的控制有正向影响。（2）治疗脑血管疾病主要涵盖对急性脑血管病以及预防脑卒中再发的治疗，也就是二级防治。

在血管性痴呆的认知损伤中，已使用了很多的药物，但是，大部分的试验都是否定的，而且还没有任何一种药物能够对血管性痴呆的临床症状进行有效的治疗。由于以前的临床试验主要集中在痴呆方面，所以对认知功能损害的治疗方法尚不明确。但大部分的研究者都相信，有些药物能够治疗痴呆症，同样地，对于认知方面的疾病也同样适用。这些药品包括：（1）胆碱酯酶抑制剂（CHEI），如多奈哌齐、加兰他敏等。以VCI 为基础的胆碱能神经元的功能下降，局部缺血性损伤后，脑基底胆碱能核细胞的缺失，为VCI 患者CHEI 提供了分析基础。（2）促进大脑血液循环和脑细胞的新陈代谢，如尼麦角林、丁咯地尔等。这种药可以促进动脉的舒张，提高大脑的血液循环，提高大脑对氧气和葡萄糖的吸收，增强记忆力。（3）神经细胞保护剂，涵盖钙离子拮抗剂（尼莫地平）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）等。这些药对钙过载有明显的抑制作用，能在低氧条件下对突触前激动的氨基酸的分泌起到一定的抑制作用，以减少脑组织在缺血性损伤中的损伤，从而起到保护脑细胞的作用。（4）雌激素替代治疗。雌激素其主要功能是通过刺激神经传递素如醋酸、活化神经生长素，从而达到保护脑细胞的目的。

9 展望

综上所述，不断更新的VCI 概念，既补充了VD 不足的地方，也为VD 的防治提供了广阔的前景。迄今为止，对于VCI 的特点，仍未能达成一致共识及完整的表述，而VCI 的致病因素、疾病机理、临床特征、影像学变化等还需要进一步的深入探讨，尤其是对轻型VCI 的诊断应早期识别其危险因素、制定诊疗方案，以避免或减缓VCIND向痴呆演变，以达到阻止VD发生的可能。