从细胞自噬探讨中医药防治肥胖 *

于 豆 唐红珍

（广西中医药大学针灸推拿学院，广西 南宁 530001）

肥胖是以体质量超重为特点，由体内脂肪细胞蓄积过甚引起的慢性疾病，同时还伴随着脂肪组织的慢性炎症反应［1］。据统计［2］，中国的肥胖人口位居全球第一，同时严重肥胖率全球排名大幅度上升；按此趋势，到2025 年，肥胖率将升至20%。研究［3］表明，细胞自噬可影响不同器官的脂质代谢，参与维持体内的脂质平衡，这可能是防治肥胖新的靶点。中医药作为中国传统医学，在肥胖的医治中颇有验效。本文从细胞自噬的角度来探讨肥胖的中医药防治，旨在为防治肥胖提供新方法。

1 细胞自噬

自噬为真核细胞的一种保护性作用，是把细胞中变坏、变性、过量的蛋白质和细胞器包裹在一定的膜结构中，送至溶酶体或者液泡中的分解代谢过程。细胞自噬，亦称自我吞噬，包含巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬三种类型，主要依靠调控自噬相关基因和自噬蛋白，以维持细胞在体内所处环境的平衡［4］。巨自噬是细胞自噬最具代表性的形式，对其机制的研究也最清楚。其发生过程可分为四个阶段：第一，起始阶段，自噬相关基因和自噬蛋白相互作用，在细胞质内首先形成吞噬泡，诱导自噬。第二，延伸成核阶段，由Ⅲ型磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）与Beclin1［同自噬相关基因6（Atg6）］等结合，形成复合物，启动自噬泡成核［5］；延伸主要是通过Atg12、LC3 参与泛素化反应完成的，Atg12被Atg7同系物（E1）、Atg10同系物（E2）活化后，再与Atg5 联合，同时征集Atg16，组成一个Atg5-Atg12-Atg16三分子结构，参与自噬体的构成；LC3被Atg4切割成LC3-I，在Atg3（E2）、Atg7（E1）和Atg5-Atg12-Atg16（E3）的催化下，连接1个磷脂酰乙醇胺分子，形成具有膜结合能力的LC3-Ⅱ，参与细胞自噬的延伸［6］。第三，成熟与分解阶段，自噬体借助微管等细胞结构移动至溶酶体，并与其结合形成自噬溶酶体［7］；自噬体中的内容物被水解酶分解，产生氨基酸等小分子物质，继而被转运到胞质中，以便再次使用。第四，再生阶段，在自噬溶酶体降解其底物这一过程中，细胞内的溶酶体迅速消耗，为了维系细胞内溶酶体的稳态，自噬溶酶体会发生管化，回收并生成新的溶酶体［8］。

2 细胞自噬与肥胖的关系

肥胖受环境因素和遗传因素共同影响，是机体摄入的能量过多，导致脂肪蓄积及能量代谢失衡的一种代谢性疾病。当能量摄入远大于耗损时，通过上调胰岛素，促进脂肪的合成与贮藏；当能量耗损远大于摄入时，通过上升胰高血糖素，促进脂肪的分解并释放能量。研究［9］表明，细胞自噬可以调控脂肪组织，是因为能影响脂肪细胞的分化成熟、脂质代谢。

一方面，张许等［10］利用透射电子显微镜技术，直接在3T3-L1 脂肪细胞的分化早期观察到自噬小泡的存在，其于分化中期达到顶峰而在分化后期逐渐消失，并且自噬标志物LC3-Ⅱ的含量与自噬小泡的发展趋势相符。这为自噬参与脂肪细胞的生长发育提供了佐证。抑制自噬或自噬缺损，可以通过抑制脂肪细胞的生长，减少或减缓成熟脂肪细胞生成。如Atg5 缺陷小鼠的初始小鼠胚胎成纤维细胞未能发生脂肪生成［7］。

另一方面，自噬调控脂质代谢，体现在抑制脂肪变性的形成［11］。人体内有三种不同类型、含量不等的脂肪，即棕色、白色和米色脂肪。白色脂肪积存在皮下，作用是贮存过剩的能量；棕色脂肪本身并不储存能量，而是通过燃烧葡萄糖、脂质产生二氧化碳、水和热量；米色脂肪细胞是一种特殊的棕色化细胞，它存在于白色脂肪内，且具备与棕色脂肪细胞类似的产热功能。线粒体自噬是调节脂肪细胞分化的重要环节，阻止此过程可以有效防止棕色脂肪细胞向白色脂肪细胞转变，维持棕色脂肪细胞的基本形态、生理功能，更好地预防肥胖［12］。研究［13］表明，敲除脂肪细胞中自噬相关基因，可以抑制自噬，进而降低白色脂肪细胞的质量，并阻止棕色脂肪细胞丧失。

3 中医与细胞自噬

3.1 中医理论与细胞自噬中医将疾病产生、发展的本质归因在邪气对机体的损害和正气抗邪时二者的相互交争，即邪正相搏。细胞自噬对维系机体“阴平阳秘”的生理状态有重要意义。当脏腑功能失调，机体的精微物质不足以化气生血时，细胞发生自噬，并产生ATP 等物质以满足正常能量需求，这与“精化气”理论相符合［14］。当病原体侵入机体时，作为真核细胞内的一种防御和应激过程，细胞自噬迅速被激活；而中医“气”也有与之相类似的防御作用，不仅能调节腠理、抵抗外邪，而且也能把侵入体内的病邪祛除。自噬太过，自噬底物被大量降解，细胞的能量消耗过度，就会产生疾病；自噬不足，被破坏的细胞器和蛋白质等不能被完全降解，则代谢产物堆积。在中医层面上可联系到“气化太过”则致“孤阳不生”“独阴不长”，以及“气化不及”导致痰饮、瘀血、水湿等病理产物堆积。

3.2 肥胖病因病机与细胞自噬对肥胖病的记载最早见于《黄帝内经》之“此人必数食甘美而多肥也”，可见肥胖的发生与饮食不节有着密切关联。从古至今，中医古籍关于“肥人多痰湿”的论述颇多，认为肥胖最重要的原因是脾胃功能失调。若素体脾气亏虚，易健运失常，不能将饮食物转化为水谷精微和（或）不能布散水谷精微于全身，停滞于体内聚湿生痰而成膏浊。

研究［15］证实，调节肠道菌群能有效改善肥胖，其机制与肠道菌群失衡可引起能量代谢紊乱、脂质代谢异常、肠道屏障功能受阻和激活炎症反应等相关。肠道菌群平衡是脾脏维持其生理特征的表现，而菌群失衡是脾虚失于健运而致湿困的病理因素；应用运脾化湿法，能够改善肠道菌群失衡状态，进而增强机体自身的防御能力［16］。肠道内稳态依赖于肠道多种细胞间的相互作用，自噬异常对不同类型肠细胞的生理机能产生影响，进而使肠道内平衡被打破，同时可出现慢性肠道炎性疾病［17］。可推测，在肥胖的防治中，自噬和脾的相关性可能表现在调节肠道菌群方面。

4 肥胖病自噬的中医药研究

4.1 中药单体根据药物功效，可将目前发现的降脂类中药分成五类，利湿化痰类、行气消导类、活血化瘀类、补益类及其他类［18］。实验［19］证实，蒜氨酸通过调控P53/AMPK/mTOR 通路，激活自噬改善1，3-DCP 诱导的脂质异常积聚。匙羹藤总皂苷能够上调2 型糖尿病小鼠脂肪组织中PPARy 基因的表达，激活P13K/AKT、Cb1-CAP 信号通路，降低三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇的含量，减轻胰岛素抵抗［20］。小檗碱通过上调SIRTI 激活AMPK/AKT 通路，调节能量代谢，并抑制JNK、IKKβ 的炎症相关蛋白激活，从而改善脂肪组织胰岛素抵抗［21］。

4.2 中药复方中药复方制剂成分复杂，因此其成效一般是由多个因素、多种机制共同作用的，大致可以归纳为影响激素水平、增强胰岛素受体的结合能力、纠正糖脂代谢异常和改善炎症反应等通路信号传导。贾真等［22］采用高脂饮食建模，用防己黄芪汤灌服具有胰岛素抵抗的大鼠2 周后发现，中药可显著上调脂联素含量和AMPK 蛋白表达，同时下调游离脂肪酸、瘦素、抵抗素蛋白含量，推测该方可能是调控AMPK 通路改善脂质代谢紊乱。喻松仁等［23］发现，灌喂痰湿证肥胖大鼠温胆汤6 周后，其肾周脂肪组织中炎症细胞因子的表达水平、自噬相关基因Beclin-1、LC3 mRNA 与蛋白表达水平都明显下降，透射电镜下肾周脂肪组织细胞结构损伤程度亦有明显改善，自噬体数量减少。王昌儒［24］建立代谢综合征大鼠模型，发现温肾健脾方能提高肾周脂肪组织LKB1、AMPK蛋白表达，并改善胰岛素抵抗。

4.3 针刺在肥胖病的研究中，有关针刺与细胞自噬关系的文献并不是很多，且选取的穴位较单一。根据有限的临床实验，可猜测针刺减轻体质量的自噬途径，与调控下丘脑AMPK 信号通路有关。姚俊鹏等［25］针刺食源性肥胖模型大鼠的足三里、中脘、三阴交、天枢1 个月后，发现针刺上调了大鼠下丘脑自噬基因Atg7 的表达，降低了单纯性肥胖大鼠的体质量。Xu 等［26］发现单纯性大鼠下丘脑LKB1-AMPK-ACC 信号调节异常，电针肥胖大鼠双侧天枢、足三里4周后，其AMPKα2的转录上调，能促进LKB1 和AMPKα1 蛋白的表达，抑制ACC 蛋白的表达，从而抑制肥胖大鼠体质量的增加。

5 结语

中医药不仅宏观上针对肥胖辨证施治，而且微观上通过调控细胞自噬，发挥积极作用，对防治肥胖具有重要价值。在整理国内外相关研究文献的过程中，笔者认为，以下三个方面仍需要更深入的研究：（1）细胞自噬与肥胖有着紧密的关联，有研究表明抑制自噬可减少成熟脂肪细胞的生成及促进白色脂肪棕色化以预防肥胖，也有大量研究证实激活自噬相关通路、上调自噬基因表达能够改善肥胖状态。那么，怎么把握自噬的度，减少肥胖的发生，可能成为未来研究的方向。（2）中医药治疗肥胖的特色在于辨证论治，同一种证型采用不同的治疗措施干预（如单体、复方、针灸等），并进行横向对比，了解自噬相关通路、基因的表达，可能为防治肥胖提供新的思路。（3）中药单体、中药复方、针灸等中医药治疗方法是基于细胞自噬多方式、多机制干预肥胖的，推拿、艾灸等在肥胖病的防治中也是不可或缺的，目前这方面的研究较少，有待进一步深入研究。