EGFR-TKI单药与传统化疗方案治疗进展期NSCLC安全性的网状meta分析

马静 蔺婷婷 董宁霞 吕文文

滨州医学院附属医院药学部，滨州 256603

肺癌作为世界上发生率最高的癌症，病死率也一直居高不下［1］。肺癌分小细胞肺癌及非小细胞肺癌（NSCLC）两大类，NSCLC 在肺癌中发生率最高，治疗手段多种多样［2］。50%以上的NSCLC 确诊时已为进展期（Ⅲ、Ⅳ期）［3］。近30 年来，靶向治疗显著延长了驱动基因阳性的NSCLC 患者的生存期［4］。靶向治疗主要是通过抑制肿瘤细胞增殖、转移，诱导肿瘤细胞凋亡，调节机体免疫功能以及逆转多药耐药等机制来实现抗肿瘤作用［5-6］。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是一种靶向治疗药物，已经成为治疗NSCLC的一线药物。奥希替尼是最新一代（三代）治疗EGFR 突变阳性NSCLC 的靶向药物，与以往一至二代EGFR-TKI 相比具有更好的治疗效果［7］。但在关注药物治疗效果的同时，治疗相关毒副反应也应是临床治疗的关注重点［8］。本研究利用系统评价的方法对EGFR-TKI 与传统化疗方案治疗进展期NSCLC 的安全性进行比较分析，同时利用网状meta 分析方法对一至三代EGFR-TKI 之间的安全性进行比较，以期为临床安全合理用药提供指导。

资料与方法

1.文献检索

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane 图书馆、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数字化期刊全文数据库、维普数据库，检索时限均为从建库至2022年12月，搜集EGFR-TKI 单药对比铂类为基础培美曲塞化疗方案的随机对照试验（RCT）。关键词包括：“吉非替尼or伊瑞可or易瑞沙”“艾克替尼or凯美纳”“阿法替尼or吉泰瑞”“达克替尼or多泽润”“奥希替尼or奥希替尼or泰瑞沙”“艾维替尼”“奥美替尼”“non-small cell lung cancer”“gefitinib or iressa or ZD1839”“icotinib or conmana”“afatinib or gilotrif”“vizimpro”“osimertinib or AZD9291”“Avitinib”“EGFR-TKI”“randomized controlled trial”。并对纳入文献和相关参考文献进行检索。

2.纳入、排除标准

（1）纳入标准：①国内外公开发表的关于EGFR-TKI、化疗随机对照试验（RCT）；②干预措施包括：试验组采用一至三代EGFR-TKI 单药治疗，对照组采用铂类加培美曲塞的化疗；③EGFR 突变阳性的ⅢB/Ⅳ期NSCLC 患者；④文章包括对治疗不良反应的报道。（2）排除标准：①重复发表的文献； ②与研究目的无关的文献；③实验对象为动物的研究；④数据不全或者结果不客观的研究。

3.文献筛选及资料提取

由2 名研究者独立并依据预定的文献纳入标准进行筛选，剔除明显不合格的文献。如有分歧，讨论解决，必要时由第三位研究人员协助解决。将所纳入的研究进行信息提取，包括：（1）文章的一般资料，如第一作者、标题及发表时间等；（2）研究特征，如样本量、试验组与对照组干预措施、临床结局等；（3）研究所涉及的观察指标为药物不良反应发生率及药物不良反应类型等。

4.纳入研究的偏倚风险评价

由2 名研究者根据Cochrane 偏倚风险评估工具对纳入研究进行方法学质量评价［8］。若有分歧通过讨论解决。

5.统计学方法

采用RevMan 5.3 统计软件和STATA 15.1 统计软件进行meta 分析。计数资料以相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）表示。采用Q检验和I2检验进行异质性分析。若各研究间不能认为存在统计学异质性（P＞0.1，I2＜50%），则采用固定效应模型进行数据分析；反之，则采用随机效应模型进行数据分析。P＜0.05为差异有统计学意义。绘制网状关系图，并进行一致性检测。

结果

1.文献检索结果与纳入研究基本信息

经过初步检索获得文献538 篇，逐层筛选后有7 篇文献［9-15］被纳入。文献筛选流程见图1，纳入研究基本信息见表1。

表1 7篇纳入文献基本信息

图1 文献筛选流程图

2.偏倚风险评估结果（图2、3）

图2 7篇纳入文献偏倚风险图

图3 7篇纳入文献偏倚风险条形图

纳入的7 篇文献［9-15］均为RCT，女性约为66%，且全部为晚期NSCLC 患者。7 篇RCT 都表现为低偏倚风险或不清楚。由于EGFR-TKI 与化疗的给药途径不同，RCT 无法对研究者和受试者设盲。

3.meta分析结果

试验组、对照组患者的腹泻（RR=2.16，95%CI0.742～6.297，P＞0.05）、便秘（RR=0.44，95%CI0.187～1.039，P＞0.05）发生率比较差异均无统计学意义。

3.1.白细胞减少 7 篇文献［9-15］报道发生白细胞减少，因各研究间有统计学异质性（P＜0.05，I2=66.6%），所以采用随机效应模型进行meta分析，结果显示，试验组患者白细胞减少发生率低于对照组，差异有统计学意义（RR=0.21，95%CI0.10～0.41，P＜0.001）。见图4。

图4 试验组（EGFR-TKI单药）与对照组（培美曲塞联合铂类）进展期非小细胞肺癌患者发生白细胞减少的meta分析森林图

3.2.中性粒细胞减少 有5 篇文献［9，11-12，14-15］报道发生中性粒细胞减少，因各研究间有统计学异质性（P＜0.001，I2=87.9%），所以采用随机效应模型进行meta 分析，结果显示，试验组患者中性粒细胞减少发生率低于对照组（RR=0.21，95%CI0.08～0.55，P＜0.001）。见图5。

图5 试验组（EGFR-TKI单药）与对照组（培美曲塞联合铂类）进展期非小细胞肺癌患者发生中性粒细胞减少的meta分析森林图

3.3.贫血 有7 篇文献［9-15］报道发生贫血，因各研究间有统计学异质性（P＜0.005，I2=68.9%），所以采用随机效应模型进行meta分析，结果显示，试验组患者贫血发生率低于对照组（RR=0.26，95%CI0.13～0.51，P＜0.001）。见图6。

图6 试验组（EGFR-TKI单药）与对照组（培美曲塞联合铂类）进展期非小细胞肺癌患者发生贫血的meta分析森林图

3.4.血小板减少 有4 篇文献［9-10，13，15］报道发生血小板减少，因各研究间有统计学异质性（P＜0.005，I2=68.9%），所以采用随机效应模型进行meta分析，结果显示，试验组血小板减少发生率低于对照组（RR=0.39，95%CI0.24～0.64，P＜0.001）。见图7。

图7 试验组（EGFR-TKI单药）与对照组（培美曲塞联合铂类）进展期非小细胞肺癌患者发生血小板减少的meta分析森林图

3.5.食欲不振 有4篇文献［9，11，14-15］报道发生食欲不振，因各研究间有统计学异质性（I2=51.2%），所以采用随机效应模型进行meta分析，结果显示，试验组患者食欲不振发生率低于对照组（RR=0.39，95%CI0.28～0.55，P＜0.001）。见图8。

图8 试验组（EGFR-TKI 单药）与对照组（培美曲塞联合铂类）进展期非小细胞肺癌患者发生食欲不振的meta分析森林图

3.6.恶心 有4篇文献［9，12，14-15］报道发生恶心，因各研究间不能认为存在统计学异质性，所以采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，试验组患者恶心发生率低于对照组（RR=0.30，95%CI0.24～0.37，P＜0.001）。见图9。

图9 试验组（EGFR-TKI 单药）与对照组（培美曲塞联合铂类）进展期非小细胞肺癌患者发生恶心的meta分析森林图

3.7.皮疹 有6篇文献［9-10，12-15］报道发生皮疹，因各研究间不能认为存在统计学异质性（I2=16.5%），所以采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，试验组患者皮疹发生率高于对照组（RR=9.63，95%CI6.30～14.72，P＜0.001）。见图10。

图10 试验组（EGFR-TKI单药）与对照组（培美曲塞联合铂类）进展期非小细胞肺癌患者发生皮疹的meta分析森林图

4.网状meta分析结果

4.1.白细胞减少 按照EGFR-TKI 给药不同进行分组分析。7篇［9-15］RCT 报道应用EGFR-TKI 后发生白细胞数减少，图11 为网状关系图，图中每个节点代表一种治疗方案，点与点间的连线表示存在直接比较。所有模型均满足一致性假定。对各药物发生白细胞减少的可能性进行排序，结果显示，培美曲塞+铂类发生率最高，其次是奥希替尼、埃克替尼、阿法替尼、吉非替尼，见表2。

表2 进展期非小细胞肺癌患者不同治疗措施发生白细胞减少的排序概率和SUCRA值

图11 进展期非小细胞肺癌患者不同治疗措施发生白细胞减少的网状关系图

4.2.贫血 按照EGFR-TKI 给药不同进行分组分析。7 篇RCT［9-15］报道了应用EGFR-TKI 后发生贫血，图12 为网状关系图，图中每个节点代表一种治疗，点与点之间的连线表示存在直接比较。所有模型均满足一致性假定。对各药物发生贫血的可能性进行排序，结果显示，培美曲塞+铂类发生贫血的可能性最高，埃克替尼与奥希替尼发生贫血的可能性相似，其次是吉非替尼、阿法替尼，见表3。

表3 进展期非小细胞肺癌患者不同治疗措施发生贫血的排序概率和SUCRA值

图12 进展期非小细胞肺癌患者不同治疗措施发生贫血的网状关系图

讨论

据文献报道，在NSCLC 患者中，EGFR 表达率可达40%～80%［16］，EGFR-TKI 已成为EGFR 突变阳性的Ⅳ期NSCLC患者的一线治疗方案［17］。而随着靶向药物研究的不断完善，以及人们对生存质量的追求，使得EGFR-TKI 临床应用广泛，安全性同样成为人们关注的重点之一。EGFR-TKI常见报道特异性不良反应，如各种严重的皮肤反应、腹泻、肝毒性、口腔炎、间质性肺病（ILD）和眼部毒性等［18-21］，而关于直接比较非特异性不良反应的头对头试验提及较少。本文通过meta分析比较EGFR-TKI与传统化疗之间的不良反应差异，为排除临床异质性，本研究最终纳入了以铂类为基础的培美曲塞两药联合方案作为对照组。研究结果显示，在白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等血液系统不良反应，食欲不振、恶心等消化系统不良反应方面EGFR-TKI的发生率均低于化疗组，皮疹发生率高于传统化疗；然而两组腹泻、便秘发生率的比较差异均无统计学意义。

奥希替尼作为最新一代EGFR-TKI，以其较好的治疗效果成为一代EGFR-TKI耐药后的首选［22］。在Soria等［23］的临床试验中，直接对奥希替尼与吉非替尼或埃罗替尼的安全性进行比较，结果显示三代奥希替尼具有更低的三级或三级以上不良反应发生率。薛鹏龙等［24］的研究显示，第二代EGFR-TKI治疗晚期NSCLC 患者可能导致腹泻、口腔炎、甲沟炎及低钾血症等不良反应的发生率相较于一代有所增加。本研究采用网状meta 分析的方法对符合入选标准的7 篇文献［9-15］中各代EGFR-TKI 之间的不良反应进行比较。结果显示三代EGFR-TKI 奥希替尼组白细胞减少发生率要高于一、二代EGFR-TKI，奥希替尼组贫血发生率与一代EGFR-TKI埃克替尼组相似，但高于一代EGFR-TKI吉非替尼和二代EGFR-TKI阿法替尼组。在Ding等［25］的meta分析结果中显示，相比于吉非替尼，阿法替尼总体出现三级或三级以上不良反应的风险更高；而在本研究中，借助网状分析结果发现，二代EGFR-TKI 阿法替尼发生白细胞减少的可能性比一代EGFR-TKI 吉非替尼更高，而在贫血发生率方面，吉非替尼较阿法替尼发生率更高。

本研究结果可见，一至三代EGFR-TKI 对比传统化疗方案，血液系统、消化系统不良反应发生率均较低；三代EGFR-TKI 与一、二代相比，在白细胞减少及贫血发生率方面各具优势。但本研究尚存在一定局限性，比如RCT 纳入较少，受试对象来自不同国家、不同地区和不同种族，本文未对不同种族间不良反应是否存在显著性差异进行分析，同时本文未对干预措施前是否采用其他治疗手段进行规定，因此，也可能会造成偏倚，研究成果需要用更大样本、更多RCT来进一步证明。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明马静：实施研究，采集数据，起草文章；蔺婷婷：统计分析；董宁霞：行政、技术或材料支持；吕文文：酝酿和设计试验，对文章的知识性内容作批评性审阅，指导，支持性贡献