伏美替尼与吉非替尼治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌的临床效果

樊成涛 鱼芳

1商洛市中心医院胸外科，商洛 726000；2商洛市中心医院肿瘤内科，商洛 726000

肺癌是全球公认的高致死率恶性肿瘤，截至2022 年全球癌症数据统计报道，肺癌的发病率及病死率分别居所有类型恶性肿瘤的第二和第一，且其中超过85%的肺癌均为非小细胞肺癌（NSCLC）［1-2］。由于NSCLC 早期并无典型的临床表现及特征，多数患者确诊时已是晚期，5 年总生存率不足15%［3］。早期研究中，化疗、放疗作为治疗晚期NSCLC的主要方法，疗效欠缺［3］。近些年分子靶向治疗凭借其选择性高、不良反应少等优势在抗肿瘤治疗中的应用愈加广泛。研究发现，表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC中常见的致癌驱动突变，可导致肿瘤细胞的增殖活性及侵袭能力增强，促进癌症进展［4］。EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是目前治疗EGFR 敏感突变的晚期NSCLC 的一线药物，其中吉非替尼是第一代EGFR-TKI 药物，通过与三磷酸腺苷竞争性结合酪氨酸激酶结构域，抑制EGFR 发挥作用［5］。而研究报道，第一代、第二代EGFR-TKI 治疗NSCLC 的客观缓解率虽最高可达60%左右，但部分患者多于治疗8～14个月后出现EGFRT 790M 耐药，无进展生存期（PFS）为9～15 个月［6-7］。伏美替尼是近两年新研发的治疗EGFRT 790M 耐药突变的三代EGFR-TKI 药物。但由于伏美替尼在晚期NSCLC 中的临床研究数据有限，其疗效及安全性仍需大量研究不断验证［8］。基于此，本研究对比伏美替尼与吉非替尼治疗EGFR 敏感突变的晚期NSCLC 的效果，为后续临床研究提供参考。

资料与方法

1.一般资料

本研究采用前瞻性、随机、对照、单中心临床研究方法设计。选择2021年4月至2022年4月商洛市中心医院接诊的90例晚期NSCLC 患者，按照随机数字表法分为对照组和试验组。试验组筛选45 例，剔除2 例，最终43 例纳入分析；对照组筛选45 例，剔除3 例，最终42 例纳入分析。（1）诊断和纳入标准：①均符合NSCLC 的临床诊断［9］，经病理穿刺确诊；②不符合手术适应证；③预计生存期＞3 个月；④TNM 分期ⅢB～Ⅳ期；⑤年龄＞18 岁；⑥基因检测EGFR 突变阳性；⑦首诊确诊，均采用伏美替尼或吉非替尼联合化疗的一线治疗方案；⑧患者家属签写知情同意书。（2）排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②肝、肾功能衰竭；③合并尿毒症、脓毒症等其他重症；④严重精神疾病；⑤入组前3 个月内接受糖皮质激素治疗或其他靶向治疗；⑥肺部手术史；⑦血液系统疾病或免疫缺陷；⑧妊娠期、哺乳期女性；⑨对本研究药物成分过敏。两组一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组晚期非小细胞肺癌患者一般资料比较

本研究通过商洛市中心医院医学伦理委员会批准（ls20210309）。

2.药品和仪器

（1）药品。甲磺酸伏美替尼片，规格：每片40 mg，国药准字：H20210008，江苏艾力斯生物医药有限公司。吉非替尼片，规格：每片0.25 g，国药准字：H20213551，苏州特瑞药业股份有限公司。注射用培美曲塞二钠，规格：200 mg，国药准字：H20153186，江苏奥赛康药业有限公司。（2）试剂盒。酶联免疫吸附试验（ELISA）采用美国Thermo Fisher Scientific公司生产的试剂盒。

3.治疗方法

两组患者均静脉滴注培美曲塞500 mg/m2，1 次/21 d，每个治疗周期首日用药。对照组口服吉非替尼片250 mg/次，1 次/d；试验组口服甲磺酸伏美替尼片40 mg/次，2 次/d。21 d 为1个治疗周期，两组均维持治疗3个周期。

4.观察指标及疗效判定

（1）主要指标：短期疗效、肿瘤标志物［癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）、细胞角质颗粒蛋白21-1（CYFRA21-1）］、不良反应、生存预后。亚组指标：基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质金属蛋白酶抑制蛋白-1（TIMP-1）。于治疗前、治疗3个周期后，采集受试者肘静脉血3 ml，抗凝。以3 800 r/min、半径13.5 cm离心分离12 min，取上清。采用ELISA 检测血清CEA、CA19-9、CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平。（2）疗效判定按文献［10］中的方法进行评价，分为进展（progressive disease，PD）、稳定（stable disease，SD）、部分缓解（partial response，PR）、完全缓解（complete response，CR）。客观缓解率=（PR+CR）例数/总例数×100%，记为有效。（3）不良反应参考文献［11］评价严重程度分级。（4）生存预后。所有患者自首次接受治疗开始，根据病房查房、门诊复查及电话随访结果，跟踪记录18个月内的生存情况，记录PFS 和总生存期（OS）。以截止随访日期或随访期间死亡为随访终点，失访患者计入删失。

5.统计学方法

采用SPSS 24.0分析研究数据，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。以Kaplan-Meier绘制生存曲线，行Log-rankχ2检验。

结果

1.血清学指标比较（表2）

表2 两组晚期非小细胞肺癌患者治疗前后血清学指标比较（μg/L，）

表2 两组晚期非小细胞肺癌患者治疗前后血清学指标比较（μg/L，）

注：两组患者均静脉滴注培美曲塞500 mg/m2，对照组口服吉非替尼片250 mg/次，试验组口服甲磺酸伏美替尼片40 mg/次；CEA 为癌胚抗原，CA19-9为糖类抗原19-9，CYFRA21-1为细胞角质蛋白19片段抗原21-1，MMP-9为基质金属蛋白酶-9，TIMP-1为基质金属蛋白酶抑制蛋白-1；t1、P1为对照组治疗前后比较，t2、P2为试验组治疗前后比较，t3、P3为两组治疗后比较

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治疗后，两组患者的血清CEA、CA19-9、CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1均较治疗前降低，且试验组均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.疗效评价（表3）

表3 两组晚期非小细胞肺癌患者临床疗效比较[例（%）]

治疗后，试验组的总有效率为69.77%（30/43），对照组的总有效率为47.62%（20/42），差异有统计学意义（χ2=4.303，P=0.038）。

3.安全性评价

对照组消化道反应9例（Ⅰ级8例、Ⅱ级1例）、皮疹1例（Ⅰ级）、骨髓抑制3例（Ⅰ级）。试验组消化道反应12例（Ⅰ级10例、Ⅱ级2例）、皮疹2例（Ⅰ级）、骨髓抑制3例（Ⅰ级）。试验组的药物不良反应总发生率为39.53%（17/43），对照组为30.95%（13/42），差异有统计学意义（χ2=0.685，P=0.408）。

4.生存预后分析

随访结束，试验组失访2 例，中位PFS 8 个月；对照组失访2 例，中位PFS 14 个月，两组PFS 生存曲线比较差异有统计学意义（Log-rankχ2=3.608，P=0.045）（图1）。截止随访日期，试验组死亡8 例，对照组死亡17 例，两组均未达到中位OS，两组OS 生存曲线比较差异有统计学意义（Log-rankχ2=4.939，P=0.026）（图2）。

图1 两组晚期非小细胞肺癌患者无进展生存期（PFS）生存曲线比较

图2 两组晚期非小细胞肺癌患者总生存期（OS）生存曲线比较

讨论

在NSCLC 的诊疗中，以EGFR 为代表的致癌驱动基因的发现及EGFR-TKI 靶向制剂的研发，成为打破NSCLC 传统治疗方法的里程碑式变革，极大程度地延长了中晚期NSCLC 的PFS 和OS［12-13］。然而，随着近几年EGFR-TKI 在NSCLC治疗中研究数据的不断扩增，Park等［14］研究发现，约60%的NSCLC 患者在EGFR-TKI 治疗约1 年后出现耐药反应，且基因检测显示以EGFR 20 外显子T790M 产生的耐药突变（+）为主，继而导致NSCLC对EGFR-TKI治疗的敏感性降低，长期生存率仍不容乐观，亟需寻求更为有效的抗肿瘤治疗药物以改善耐药。

我国国家药品监督管理局于2021 年正式批准并推荐国内自主研发药物——第三代EGFR-TKI 伏美替尼应用于NSCLC 的临床上，以期攻克NSCLC EGFR T790M 突变导致的耐药［15］。与传统化疗方案比较，伏美替尼更有助于提高NSCLC 的客观缓解率［15］。Shi 等［16］研究表明，与第一代EGFR-TKI 比较，伏美替尼治疗中枢神经系统转移性晚期NSCLC，更有助于提高患者的PFS 及目标反应率。本研究对比分析了伏美替尼与第一代经典EGFR-TKI 吉非替尼在NSCLC中的治疗效果，结果表明，伏美替尼在抑制肿瘤标志物表达、提高客观缓解率、延长PFS 方面疗效更为突出。研究分析，NSCLC 可通过增强EGFR 信号途径，促进肿瘤细胞的增殖、血管新生及远端转移［17］。EGFR-TKI 治疗NSCLC通过靶向结合EGFR 的三磷酸腺苷结合位点，抑制EGFR 自身的磷酸化反应，延缓或阻断肿瘤进展［18］。但吉非替尼与EGFR的结合具有可逆性，意味着药物可与受体分离并允许信号的传递恢复，不利于NSCLC 的长期控制［19-20］。伏美替尼在奥希替尼有机结构基础上，将强疏水性的三氟乙氧基吡啶链引入，强化了与EGFR 的结合特性［21-22］。此外，伏美替尼的活性代谢产物AST5902表现出与伏美替尼相似的抗肿瘤活性和靶向选择性，均可与EGFR 不可逆性结合，发挥双效抗肿瘤活性［23］，是进一步提升NSCLC 治疗效果的原因。药物不良反应是影响肿瘤治疗的另一关键因素。本研究显示吉非替尼与伏美替尼的药物不良反应相近。吉非替尼在NSCLC 治疗中的用药安全性与EGFR 的可逆性结合特性有关，使吉非替尼具有更快的药物消除速度，降低了药物不良反应［24］。而伏美替尼的代谢产物以选择性的AST5902 为主，减少了非选择性的代谢物生成，有助于减少药物引起的不良反应。其次，药代动力学显示，伏美替尼80 mg/d给药，于7 d后达血药浓度稳态，半衰为56 h，药代动力学良好，同样有助于稳定药物安全性［8］。

综上，相比于吉非替尼，伏美替尼治疗晚期NSCLC更有助于提高疾病缓解率，延长PFS和OS，安全性良好。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明樊成涛：起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅；鱼芳：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，统计分析，获取研究经费