妊娠相关静脉血栓栓塞症的诊断和防治策略研究进展

王宇威 李瑞 刘超 梁葵香

滨州医学院附属医院妇产科，滨州 256600

据统计，2003—2009 年期间，发达地区约有13.8%孕产妇的死亡与静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的发生相关，发展中地区约有3.1%孕产妇的死亡与其相关［1］。在发达国家，妊娠相关静脉血栓栓塞症（pregnancy associated venous thromboembolism，PA-VTE）为孕产妇死亡的主要原因［2-3］。虽然，相关研究发现近年来我国孕产妇病死率呈降低趋势，但PA-VTE 已成为目前我国孕产妇死亡的主要原因之一［4］。女性在妊娠期和产褥期的VTE 发生风险是非怀孕妇女的4～5倍［5-6］，而妊娠期和产褥期诊断VTE比非怀孕妇女更具挑战性，原因主要为许多VTE 症状与妊娠的正常生理变化重叠［7］。PA-VTE 的发生导致孕产妇病死率上升，严重威胁了孕产妇及胎儿的生命安全［4］。因此，对PA-VTE 孕产妇的及时诊断、治疗及通过合理的预防策略降低发病率至关重要。

PA-VTE的病因和危险因素

凝血系统是人类保护性机制的一种，其避免了致命性出血的危害，但由于过度激活凝血系统所导致的血栓栓塞症相关问题值得关注，临床中血液的高凝状态、静脉血液瘀滞和血管壁的损伤被称为Virchow 氏三联征［8］。PA-VTE 的病因主要为女性在妊娠期和产褥期具有特定的病理生理改变，例如在妊娠中晚期下腔静脉回流受到增大子宫的压迫，妊娠期出现的血容量生理性增加，从而导致静脉血流滞缓，明显降低了静脉血流速度；且妊娠晚期为避免分娩时出现大出血，形成生理性保护止血机制所致的血液高凝状态［9-10］。阅读相关文献发现，孕产妇发生PA-VTE 的高危因素主要是由于近年来我国“三孩政策”的放开，高龄产妇增加、辅助生殖技术的临床应用增多［11］，导致卵巢过度刺激综合征等不良反应的发生［12］；随着生活质量的改善，孕产妇超重和肥胖者数量逐渐增加；剖宫产率增高，尽管应用多种措施降低剖宫产率，但我国医院行剖宫产手术首位指征仍为产妇既往剖宫产史；因产前出血或产后出血所致贫血行输血治疗，储存的血液增加了红细胞聚集性，这可能会增加血栓形成风险［13］；受传统观念影响的产后“坐月子”长期卧床等不良习惯；以及在妊娠20 周后发生的子痫前期，引起的全身炎症性反应可导致产妇体内血小板和凝血活性均被激活等［14］。

PA-VTE的诊断

1.常见类型

PA-VTE 常见类型为下肢深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）、颅内静脉窦血栓形成（cerebral venous and sinus thrombosis，CVST）、肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）、卵巢静脉血栓形成（ovarian venous thrombosis，OVST）。（1）DVT 首发临床症状主要为孕产妇出现患侧肢体肿胀疼痛、皮温升高以及局部组织张力增高等，患侧肢体肿胀可表现为患侧小腿围较健侧＞2 cm［15］，严重者出现股青肿，主要表现为下肢严重肿胀伴剧烈疼痛、皮肤呈青紫色伴局部温度降低以及全身不良反应如体温升高等，若未及时处理则可出现休克并局部肢体静脉性坏疽等。（2）CVST 临床症状不典型，其主要表现为突发头痛，可伴有视力模糊、抽搐、肢体活动障碍、恶心呕吐、局灶性神经功能障碍、意识改变以及部分或全身性癫痫发作等［16］，头痛为最常见的临床症状，占60%～94%，10.6%患者可能出现癫痫症状［17］，且围生期出现癫痫的概率增加。由于CVST具有发病隐匿的特点，临床中存在较高的漏诊率和误诊率，若诊断不及时，具有高致残率甚至危及生命［18］。（3）PTE 主要表现为突发胸闷、呼吸困难、气促、咯血和胸痛等，同时可伴有烦躁不安及心悸等症状。由于妊娠晚期增大的子宫压迫膈肌上移，进而压迫胸腔，同样会出现胸闷气短等临床表现，因此对PTE 的诊断需要与妊娠晚期生理性呼吸困难相鉴别，PTE 呼吸困难主要表现为进行性加剧并伴有休克、晕厥等临床表现［19］。同时，女性在分娩时及产后的独有疾病-羊水栓塞（amniotic fluid embolism，AFE）也应与PTE 进行鉴别诊断，二者均会出现急性呼吸困难伴有胸痛不适及休克等，但二者发病时间不同，AFE 通常发生于分娩过程中或产后30 min 内，而孕产妇的妊娠期及产褥期均可发生PTE，并且孕产妇所出现的血管内凝血功能障碍导致弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）出血倾向是AFE 特有的综合征［20］。（4）OVST 发生率为0.01%～0.05%［21］，最常发生于产后阶段，临床发病率较低，关于OVST国内外相关文献报道较少［22］。临床表现通常为受累卵巢一侧的下腹部及腰背部出现持续性的疼痛、胀痛等不适，可伴有全身性表现如发热、寒战、恶心、呕吐、食欲不振、呼吸急促及心率过快等，查体可发现腹部压痛、触及腹部肿块等。由于OVST 无特异性临床表现，且在临床中较为少见，容易被误诊为卵巢周围脏器炎症性相关疾病。因此，为避免临床误诊，妇产科医生更应增加对OVST的认识。

2.PA-VTE的辅助检查方法

2.1.DVT 的辅助检查方法 血D-二聚体是在非怀孕患者中排除早期VTE的一项常用指标。由于妊娠期女性体内处于高凝状态，D-二聚体浓度随孕周逐渐升高，产后4～6 周恢复至正常水平，所以D-二聚体诊断PA-VTE 的特异度相对较差。而Bukhari等［23］研究发现，PA-VTE 组中D-二聚体浓度显著高于对照组，D-二聚体浓度对PA-VTE 阴性预测概率较高。van der Pol 等［24］检查血D-二聚体浓度与一种涉及DVT 和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）临床症状的开发算法的结合使用，结果显示，在498 例疑似PE 孕妇中，可以安全地排除PE，使32%～65%的孕妇避免了接受CT肺动脉造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA），从而减少对胎儿的辐射暴露。

彩色多普勒超声检查（color Doppler ultrasound，CUS）诊断DVT 的灵敏度及特异度均较高，属于一种非侵入性检查方法，其优点为易操作、无创伤以及重复性好，随着超声技术的提高，目前已成为筛查孕产妇DVT 患者的首选方法。由于DVT 与PTE 关系密切，因此，CUS常作为PTE 初筛的检查方法之一。由于围生期孕产妇未进行常规下肢超声的监测，可能造成了大量无症状VTE 患者的漏诊，因此，在临床中应对妊娠期及产褥期孕产妇进行VTE 风险分层，对高危人群产前及产后进行常规双下肢深静脉彩超监测［25］。

静脉造影检查是诊断VTE 的金标准，其灵敏度及特异度均接近100%，可以判断静脉血栓的发病部位、形状大小、血栓的类型以及侧支循环的功能等，但由于放射性的造影剂会对胎儿发育造成潜在影响［26］。因此，并不常用于妊娠期VTE患者的诊断。

2.2.CVST 的辅助检查方法 CVST 的诊断依据主要依靠影像学诊断，其他辅助检查包括脑电图、脑脊液、血液常规生化等。计算机断层扫描（CT）检查最常用于CVST 诊断，其直接征象主要为高密度三角带、束带征、线索征和空三角征等［27-28］。计算机断层扫描静脉造影（CTV）也是诊断孕产妇CVST较为敏感的辅助检查手段，具有较快的图像采集速度，且适用于体内置入心脏起搏器等金属装置的患者，缺点主要为不能忽略造影剂的应用对胎儿及孕产妇造成的不良影响以及阳性率较低。而磁共振成像（MRI）对诊断CVST 具有较高的灵敏度及特异度。因此，对于孕产妇CVST的临床影像学诊断首选MRI，头颅MRI/磁共振静脉成像（MRV）不仅能清晰显示静脉窦闭塞、侧支静脉扩张、静脉窦血栓栓塞严重程度及脑组织的受损情况［29］，还可对脑出血、动脉系统相关疾病进行排除性检查。数字减影血管造影（DSA）是诊断CVST 的金标准，是一种有创性操作，可显示静脉的阻塞程度，但不能反映受累脑组织的继发性改变。

2.3.PTE 的辅助检查方法 临床常用心电图、X 线胸片和动脉血气分析等检查来排除其他心肺疾病。轻度PTE 心电图通常以房颤及窦性心动过速等心律失常为主要表现，重度PTE 心电图可表现为典型的S1、Q3、T3 波形。因X 线胸片对PTE 诊断的准确性较差，只能作为常规排除性辅助检查。动脉血气分析可作为PTE 的辅助诊断依据，通常由于肺血管受到血栓的堵塞出现肺泡的无效腔增大，进而出现过度通气所致的低氧血症及动脉血氧分压降低等。

超声心动图检查是唯一可以在床旁提供孕产妇PTE 直接证据的诊断方式。超声心动图通过发现肺动脉主干以及右心腔内血栓来确诊PTE，同时可对心脏瓣膜功能异常、主动脉夹层以及心源性休克等疾病进行排除性诊断，主要分为经食管与经胸超声心动图2 种，其中经食管超声心动图对肺动脉系统的血栓观察更加直观。超声心动图还是一种理想的风险分层工具，可以对肺栓塞患者进行快速、准确的危险分层，指导高危患者的治疗策略［30］。

对所有怀疑肺栓塞的孕产妇均需进行MRI、CTPA 或核素肺通气/灌注扫描（V/Q）等检查，后2项检查均可能对孕产妇及胎儿造成辐射暴露。CTPA 检查有80%的灵敏度和100%的阴性预测值，而V/Q 对PTE 诊断具有100%的灵敏度和100%的阴性预测值［31］。未经治疗的PTE 或不必要的抗凝治疗并发症造成不良后果的影响远超于胎儿在诊断成像中的暴露风险，且CTPA 或V/Q 的辐射剂量极低，均远低于胎儿辐射并发症相关的阈值［32］。因此，减少不必要的检查次数，将孕产妇的检查辐射剂量降至最低界限，并不会影响诊断的准确性［33］。在宫内接触碘造影剂的新生儿都应该在出生的第一周进行甲状腺功能检查，因为理论上造影剂有导致甲状腺功能减退的风险［34］。MRI检查适用于怀孕以及有禁忌证的碘化造影剂患者［35］，因MRI 检查是无需使用造影剂的成像技术，因此不存在辐射暴露风险，但其对肺血管微小血栓者的诊断灵敏度相对较差。

2.4.OVST 的辅助检查方法 OVST 诊断首选CT 检查，具有高灵敏度和高特异度，OVST的表现通常为增大的血管腔内可见高密度团块或等密度血栓［36］。而灵敏度较低的超声彩色多普勒检查较少应用于OVST的检查，主要原因是超声检查会受到肠管等周围脏器的干预，卵巢静脉不能全面显示，因此，容易出现漏诊及误诊的可能。MRI 也是诊断OVST 的一种检查方式，其灵敏度及特异度均更高，血流正常的血管的显影一般较暗，已形成血栓的血管的显影一般较为明亮，且MRI 具有避免辐射及应用弥散加权成像（DWI）可以避免注射静脉造影剂等优点［36］。MRI 通常应用于CT检查结果不确定且持续怀疑为OVST的诊断中［21］。

PA-VTE的治疗

1.对症治疗

诊断为DVT 的患者首先应嘱患者患肢制动，并予以抬高患肢。CVST 患者应根据具体颅内压情况采用适宜的降颅压治疗，如给予静滴甘露醇、利尿剂、白蛋白及高渗透性盐水等，若颅压不稳定者可行外科手术降压治疗等，癫痫发作者可应用抗癫痫药物等对症治疗。对于PTE 致心脏骤停患者首先需行有效的心肺复苏，并维持血氧饱和度、血压等基础生命体征，根据患者血气分析及血氧饱和度等指标选择有效的呼吸支持方式；对于PTE 出现剧烈胸痛症状患者可给予相应的止痛治疗。出现临床症状的卵巢血栓性静脉炎患者应尽早给予对症支持治疗，同时联合抗生素治疗等。

2.药物抗凝治疗

抗凝药物治疗是目前最常用的PA-VTE 治疗方法，优点主要包括防止静脉血栓扩张、防止PTE发生、避免VTE复发及维持血流动力学稳定，从而降低PA-VTE 病死率［37］。PA-VTE 的抗凝治疗分为3 阶段：初期（最初5～10 d）、长期（从急性治疗结束到3～6 个月）和延长期（超过3～6 个月）［38］。因非手术暂时性危险因素（如制动、妊娠及雌激素治疗等）所引起的PA-VTE 患者中，VTE 的复发风险为中度风险（5年后为15%）［37］。因此，排除有出血风险极高等特殊情况者，PA-VTE 患者应常规接受相关药物抗凝治疗。治疗PA-VTE 的最常用药物为低分子肝素，具有对孕产妇凝血系统和纤溶系统影响小、不增加产妇出血风险［39］、对胎儿无明显致畸性、不会穿过胎盘［40］且不增加胎儿宫内出血风险等优点，还具有降低先兆子痫和子痫发生率的作用。Kashkoush 等［41］研究显示，患者在CVST 早期出现首发临床症状如头痛等即应行抗凝治疗，若未及时治疗，待病情恶化甚至患者昏迷时再给予相应治疗，其所导致的不良结局发生率为早期抗凝治疗的3.6倍。同时，研究发现感染、癫痫、脑出血和妊娠期高血压疾病均为增加不良预后风险的相关变量［16］，在这些因素中，感染、癫痫和脑出血与妊娠相关CVST患者的死亡显著相关。因此，早期识别PA-VTE，并选择更积极的抗凝治疗方案对患者的预后尤为重要。对于围生期发生PA-VTE 的患者抗凝治疗时，需要警惕抗凝治疗会增加产时及产后出血的风险。目前，对于PA-VTE 发生于围生期的孕产妇，通常选择择期引产或择期剖宫产终止妊娠。接受抗凝治疗的PA-VTE 患者行蛛网膜下腔麻醉时，麻醉应在最后1 次低分子肝素应用间隔一段时间后实施，通常为应用治疗剂量抗凝治疗24 h 后或应用预防剂量抗凝治疗12 h后［39］。

3.溶栓药物治疗

溶栓治疗为通过药物将血管中形成的血栓快速溶解，从而改善血液循环，能够有效治疗PA-VTE 引起的局部缺血并预防血栓形成后综合征，可显著降低病死率。但由于妊娠期及产褥期行溶栓治疗增加了孕产妇术中出血、产后大出血等不良妊娠结局的风险，对孕妇及胎儿的生命安全造成威胁。因此，溶栓治疗通常只适用于急性发病、抗凝药物治疗后病情继续恶化或栓塞面积较大的PTE 患者。同时，应用溶栓药物时需要综合考虑孕产妇发生PA-VTE 的孕周、血栓栓子的具体部位及大小、对循环系统的影响程度，进而制定个体化溶栓治疗方案，有效保障孕产妇及胎儿的生命安全。

溶栓治疗主要分为以下两种方式。（1）系统性药物溶栓治疗。最常用的溶栓药物有尿激酶、链激酶和重组人组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）［42］等，推荐小剂量治疗。溶栓药物治疗可以使肺部血流尽快恢复正常，对改善患者的预后具有重要作用。（2）超声引导下导管接触性溶栓治疗。由于存在血栓栓塞的血管闭塞，导致该血管血流停滞，系统性溶栓药物进入局部血管的浓度较低，不能达到预期的溶栓效果。因此，临床应用导管接触性溶栓治疗替代传统溶栓治疗，其优点为溶栓效果更好、改善局部血流循环更早、药物剂量应用更小、出血风险更低及血栓形成后综合征的发生率更低等。

4.介入血管外科治疗

包括机械性取栓术和滤器置入术，前者包含血栓切割、球囊辅助血栓切除术和导管取栓术等；后者主要为经皮下静脉滤器置入术，为预防下肢静脉血栓引起的进一步肺栓塞效果显著，存在置入的滤器移位、穿孔及放射暴露等风险。介入血管外科治疗为有创性操作，可能会造成一定的母胎病死率，较少应用于妊娠期及产褥期孕产妇，通常仅适用于抗凝治疗无效、给予抗凝治疗后病情持续性加重、有溶栓禁忌证、保守治疗产生严重不良后果等患者［43］。

PA-VTE的预防

1.健康指导

目前，由于PA-VTE 的危险因素发生率增加，因此，对妊娠期孕产妇进行相关健康指导尤为重要，如健康合理饮食、孕期适当活动、合理增重等。Galambosi 等［11］研究显示，静脉血栓事件的发生率在产后第1 周最高，是未怀孕妇女的37倍，之后立即下降至2倍。因此，在住院期间应对产褥期产妇积极宣教，建议产后尽早下床活动促进血液循环，以及适当补充水分避免脱水、预防血液浓缩等。同时，对于既往有VTE 病史或家族史的孕产妇，更应该在妊娠期提高警惕及在产后尽早进行血栓预防措施等［44］。

2.机械性方法血栓预防

主要包括下肢气压治疗、加压弹力袜、足底静脉泵等措施，增加静脉血液的流动，减少静脉血流淤滞。机械性血栓预防的有效性已有相关研究在非妊娠外科人群中证实［45］，但机械性预防通常仅在抗凝药物预防存在禁忌证和联合使用抗凝药物等情况下应用。

3.抗凝药物的预防性使用

PA-VTE 会产生十分严重的后果。因此，对妊娠期及产褥期孕产妇应根据孕期产检情况、围生期管理、入院检查等情况行VTE 高危因素评分，并根据VTE 评分系统来指导预防［46］，在不显著增加出血风险的情况下，对孕产妇进行合理的抗凝药物的预防性使用［47-48］，从而降低PA-VTE 的发生概率。由于女性分娩后皮肤排汗及肾脏排泄功能旺盛，尽管产后子宫收缩使回流到心脏的血液增多，但血液仍处于高凝状态，加之体内雌激素水平下降的同时，伴有其他激素水平的叠加变化，所以产褥期发生PA-VTE 的风险较产前升高，而产后应用抗凝药物无需考虑抗凝药物所引起的严重宫内不良反应如胎盘早剥、胎儿出血倾向等，因此，对于产后有预防性抗凝指征的患者，排除相关禁忌证后更应该对其积极应用抗凝药物预防。相较于普通肝素，低分子肝素具有更强的抗凝血因子Ⅹa活性、出血并发症的发生概率更低、不通过胎盘屏障、少量经乳汁分泌等优点，属于妊娠期B 类药物，为临床首选的预防性抗凝药物［49］。在预定引产前或选择剖宫产前12 h 应停止低分子肝素预防治疗，可在阴道分娩后4～6 h和剖宫产后6～12 h恢复抗凝治疗，此时不会增加孕产妇出血风险［39，50］。

结语

PA-VTE 为妊娠期及产褥期的严重并发症，对孕产妇的危害极大，已成为全球孕产妇的第二大死亡原因。因此，更应对PA-VTE 的诊断、治疗等加以总结，并科学、快捷地评估孕产妇的VTE风险等级，尽早识别高危孕产妇，产科医师应采取个体化及分级化的预防措施，从而降低PA-VTE的发生率及病死率。对于发生PA-VTE 的患者要做到早期准确诊断和选择合适的治疗措施以改善患者预后。

作者贡献声明王宇威：实施研究，起草文章；李瑞：对文章的知识性内容作批评性审阅；刘超：指导；梁葵香：支持性贡献