FSGS伴急性肾小管间质肾病患者1例糖皮质激素应用的分析及药学监护

牛倩倩,张静,唐崑,白银亮

局灶节段性肾小球硬化(FSGS)是一种临床病理综合征,“哥伦比亚”病理分型分为门部型、细胞型、顶端型、塌陷型、非特殊型5种病理类型,病理生理过程是足细胞损伤导致肾脏组织结构发生变化而引起肾小球节段硬化,是导致终末期肾病的常见病因之一[1]。急性肾小管间质肾病,是由多种病因引起的以大量炎性细胞浸润肾间质、肾小管呈不同程度改变的一组疾病,是引起急性肾损伤最主要的病因之一[2]。这两种疾病治疗的基石均是糖皮质激素,糖皮质激素是一种肾上腺分泌的激素,具有抗炎、抗病毒、抗休克、免疫抑制等作用,使用不当会引起不必要的不良反应与并发症,其引起的感染、消化道溃疡、骨质疏松、高血糖及高血压等是临床治疗过程中不可忽视的问题。本文以1例FSGS伴急性肾小管间质肾病患者为例,临床药师参与患者整个治疗过程,协助医师制定糖皮质激素个体化治疗方案及药学监护,为此类特殊患者临床安全有效使用糖皮质激素提供帮助。

1 患者资料

患者,女,60岁,体质量64 kg。2012年无明显诱因出现双下肢可凹性水肿,伴尿中泡沫增多,外院诊断为肾病综合征,予醋酸泼尼松60 mg口服,每天1次,治疗后病情缓解,后期未用药控制。2019年10月25日无明显诱因再次出现泡沫尿,外院查尿蛋白(+++),潜血(+),白蛋白37.4 g/L,尿素5.63 mmol/L,肌酐63 μmol/L,尿酸356 μmol/L,肝功能无异常,24 h尿蛋白8.03 g。2019年11月2日因胃脘部胀满疼痛,自行口服双氯芬酸钠胶囊1粒,服药1天后出现少尿,尿量约500 ml左右,伴有胸闷气短。2019年11月5日外院查白蛋白25.8 g/L,尿素13.66 mmol/L,肌酐401 μmol/L,丙氨酸氨基转移酶177 U/L,天冬氨酸氨基转移酶103 U/L,尿酸694 μmol/L。2019年11月7日为进一步诊治以“急性肾衰竭”收入中日友好医院肾病科。患者既往高血压病史6年余,血压最高138/90 mmHg,糖尿病病史6年余,血糖不详,目前均未用药,无食物、药物过敏史。入院查体除双下肢轻度可凹性水肿外,其余无特殊。辅助检查白蛋白24.5 g/L,尿素20.16 mmol/L,肌酐594 μmol/L,丙氨酸氨基转移酶91 U/L,天冬氨酸氨基转移酶36 U/L,尿酸774 μmol/L,三酰甘油2.28 mmol/L,总胆固醇6.64 mmol/L。入院诊断：急性肾衰竭,肾病综合征,高脂血症,肝功能异常,2型糖尿病,高血压。

2 治 疗

患者11月7日入院后,给予口服百令胶囊2 g,每天3次,尿毒清颗粒5 g,每天4次保肾排毒,双环醇25 mg,每天3次保肝,盐酸贝尼地平2 mg,每天1次降压治疗。11月8日血压114/70 mmHg,尿量增加至800～900 ml,尿中泡沫减少,活动后无胸闷气短,双下肢轻度水肿,辅助检查白蛋白26.8 g/L,尿素23.45 mmol/L,肌酐647.7 μmol/L,丙氨酸氨基转移酶83 U/L,天冬氨酸氨基转移酶28 U/L,尿酸863 μmol/L,三酰甘油3.37 mmol/L,总胆固醇7.07 mmol/L,24 h尿蛋白4.4 g,血红蛋白113 g/L,空腹血糖4.54 mmol/L,糖化血红蛋白5.7%,血脂及尿酸较前升高,给予口服阿托伐他汀钙片20 mg每晚1次降脂,非布司他20 mg,每天1次降尿酸治疗。11月12日血压139/82 mmHg,尿量增加至1 200 ml,双下肢轻度水肿,辅助检查白蛋白26 g/L,尿素27.55 mmol/L,肌酐812.8 μmol/L,丙氨酸氨基转移酶25 U/L,天冬氨酸氨基转移酶16 U/L,尿酸740 μmol/L,三酰甘油3.75 mmol/L,总胆固醇6.46 mmol/L,24 h尿蛋白7.95 g,血红蛋白93 g/L,空腹血糖4.6 mmol/L,肝功能恢复正常,血肌酐持续升高,建议行肾穿刺活检明确病理,因术前血肌酐>800 μmol/L,故行股静脉置管临时连续肾脏替代(CRRT)治疗,待血肌酐下降后于11月13日行肾穿刺活检。11月16日血压129/68 mmHg,行血液透析1次,尿量1 200 ml左右,双下肢无水肿,辅助检查白蛋白24.4 g/L,尿素23.98 mmol/L,肌酐707.9 μmol/L,丙氨酸氨基转移酶12 U/L,天冬氨酸氨基转移酶25 U/L,尿酸401 μmol/L,三酰甘油2.4 mmol/L,总胆固醇4.44 mmol/L,血红蛋白82 g/L,患者血红蛋白近期下降较快,无黑便,仍需警惕消化道出血风险,建议查便潜血及胃镜。11月18日血压136/70 mmHg,双下肢无水肿,便潜血阴性,胃镜结果：幽门管糜烂、十二指肠球炎、萎缩性胃炎,考虑血红蛋白下降的原因可能与透析血管通路丢失、慢性肾脏病、急性肾损伤有关,肾穿刺病理结果：非特殊型局灶节段性肾小球硬化症伴急性肾小管间质肾病,给予甲泼尼龙片32 mg口服,每天1次。11月19日血压132/77 mmHg,行血液透析1次,双下肢无水肿,肝功能恢复正常,血压、血糖、血脂及尿酸控制在目标范围,病情平稳出院,现肾功能暂需血液透析,出院后根据复查结果调整治疗方案。

3 讨 论

3.1 使用激素治疗的必要性 患者因急性肾衰竭于11月7日入院,11月12日股静脉置管后行CRRT治疗1次,11月13日行肾穿刺活检术后行常规血液透析,肾穿刺病理结果为非特殊型局灶节段性肾小球硬化伴急性肾小管间质肾病,入院后经保肾排毒和血液透析治疗后,肌酐未见下降。根据肾穿刺结果及肌酐水平有使用激素的必要性,具体原因：(1)患者诊断肾病综合征,此次入院肾穿刺病理结果非特殊型FSGS,根据2021年KDIGO指南对FSGS治疗推荐：表现为肾病综合征的FSGS患者,初始一线治疗方案为大剂量口服糖皮质激素,泼尼松1 mg·kg-1·d-1(最大每天80 mg),持续大剂量糖皮质激素治疗至少4周,直至完全缓解,或可耐受最大剂量至16周,对于持续肾病综合征的FSGS患者不进行治疗,在5～10年内有50%的患者将进入肾衰竭期,该患者肾病综合征表现,根据指南需大剂量口服激素治疗;(2)患者10月25日查肌酐63 μmol/L,11月2日因胃脘部胀满疼痛,口服双氯芬酸钠胶囊1粒后出现少尿,11月5日查肌酐401 μmol/L,出现了急性肾损伤,肾穿刺病理结果急性肾小管间质肾病,考虑可能与双氯芬酸钠胶囊相关。当前对急性肾小管间质肾病治疗的推荐：停用可疑诱因,对症及透析支持治疗,可能诱因去除后,患者肾功能无改善,建议短期口服糖皮质激素(每天30～40 mg),不宜>6周,早期发现和治疗可阻止患者进入慢性肾脏病阶段[2]。该患者在停用双氯芬酸钠胶囊15 d后肾功能未见改善,需短期给予激素口服治疗。综上两种病理改变治疗方案推荐,患者存在应用口服激素治疗的必要性。

3.2 使用激素治疗的风险

3.2.1 对血糖、血压、血脂的影响：糖皮质激素具有广泛的药理作用被广泛应用于临床,有较高治疗价值的同时也会引起一系列不良反应或并发症,尤其在大剂量和长时间使用情况下,主要包括感染、高血糖、高血压、高血脂、消化道溃疡、骨质疏松等,其中高血糖和高血压最常见。糖皮质激素促进体内糖原异生和糖合成,导致血糖升高,诱发糖尿病也称类固醇糖尿病,最近一项荟萃分析显示,糖皮质激素导致的高血糖和糖尿病的发生率分别为32.3%和18.6%[3-5];糖皮质激素导致钠重吸收增加引起水钠潴留,以剂量依赖性的方式升高血压,据报道,约20%的患者在接受糖皮质激素治疗后会出现高血压,也有报道显示,每天口服80～200 mg的激素能使收缩压升高15 mmHg[6-7];肥胖及相关代谢紊乱的部分原因是激素失调造成的,尤其是糖皮质激素,可能对血脂会产生短期或长期影响。有专家认为过度暴露于糖皮质激素可导致高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病的高发[8-10]。患者既往糖尿病、高血压6年余,高脂血症,为动脉粥样硬化性心血管疾病的高危人群,在此基础上给予糖皮质激素可能会进一步加重上述情况,进而加重心血管风险,使用时应权衡利弊。

3.2.2 对消化道的影响：应激性溃疡是机体在严重受创、长期低血压或休克、服用非甾体类抗炎药、大量或长期使用糖皮质激素等应激状态下,胃肠道出现急性、多发性黏膜糜烂及溃疡病变,严重者可并发消化道出血,甚至穿孔。常见危险因素有：年龄>65岁,大剂量使用糖皮质激素或合并使用非甾体类抗炎药,凝血功能障碍,使用抗凝或抗血小板药,原有消化道溃疡或出血史,急性肾功能衰竭或肾脏替代治疗等。其中糖皮质激素因具有强大的抗炎、免疫抑制作用,被广泛应用于各种疾病,有报道显示,使用糖皮质激素后,消化道溃疡的发生率为11%～13%,一般与其剂量相关,低于每天7.5 mg时基本无不良反应,每天>30 mg时不良反应发生率显著增加[11-12]。患者60岁,急性肾损伤,行血液透析肾脏替代治疗,胃镜结果为幽门管糜烂、十二指肠球炎、萎缩性胃炎,是应激性溃疡的高危人群,在此基础上给予糖皮质激素治疗,消化道穿孔及出血风险大,使用时应权衡利弊。

3.2.3 对股静脉置管的影响：股静脉置管是肾功能衰竭患者进行临时血液透析最常用的血管通路,该置管术操作简单、安全系数大、不限制患者行动,临床使用通常可保留1个月。然而,导管相关感染是血液透析患者感染的主要原因,为动静脉瘘感染的5～7倍,有研究显示,插管时长>7 d则感染风险明显升高,置管时间越长,感染发生率越高[13-14]。发生导管相关感染高危因素有：留置导管时间、长期使用免疫抑制剂、糖尿病、高龄、贫血等[15]。患者老年女性,糖尿病6年余,肾性贫血,股静脉置管时长>7 d,是导管相关感染的高危人群,在此基础上给予糖皮质激素可能会引起免疫抑制,增加导管感染的风险,使用时应权衡利弊。

3.3 最终治疗方案选择 患者肾穿刺结果为非特殊型FSGS伴急性肾小管间质肾病,根据指南对FSGS治疗推荐为1 mg·kg-1·d-1激素治疗,患者体质量64 kg,应给予激素每天60 mg,而对急性肾小管间质肾病治疗推荐为,去除诱因后如肾功能未恢复可给予激素每天30～40 mg,患者入院后经补液、保肾排毒及血液透析治疗后,肌酐未见下降,有使用激素的必要性。患者既往糖尿病、高血压病史6年余,血脂异常,胃镜检查发现幽门管糜烂、十二指肠球炎,股静脉置管行血液透析中,这些因素均是激素使用的相对禁忌证,如果激素使用不当会引起不良反应,经临床医师及临床药师对患者评估分析和权衡利弊后,最终确定治疗方案为甲泼尼龙每天32 mg,同时给予口服替普瑞酮50 mg,每天3次护胃,碳酸钙0.5 g,每天1次和骨化三醇软胶囊0.25 μg,每天1次预防骨质疏松,每天监测血压、血糖,血液透析前后消毒换药,嘱护士及患者护理好管路,预防感染。

3.4 药学监护

3.4.1 糖皮质激素监护：糖皮质激素是一把双刃剑,治疗的同时也会出现很多不良反应,使用前要严格评估适应证和禁忌证,规范剂量及疗程,密切监测和防治药物不良反应。监护不良反应：(1)感染：有研究显示糖皮质激素使用每天>10 mg或累积量>700 mg时,感染几率明显升高,建议患者服用激素后出门戴口罩,避免接触感染源,预防感冒;(2)血糖、血压、血脂升高：患者既往糖尿病、高血压病史6年余,高脂血症,建议服用激素后低盐低脂糖尿病饮食,每天监测血糖、血压,3个月监测1次血脂,及时调整降糖、降压、降脂药物;(3)消化道溃疡：因患者胃镜检查结果为幽门管糜烂、十二指肠球炎、萎缩性胃炎,建议服用激素后给予替普瑞酮护胃;(4)骨质疏松：长期使用激素会造成骨质疏松,严重者可致骨折,甚至股骨头坏死,建议服用激素后给予钙剂和活性维生素D,每6个月监测1次骨密度,平时做适量锻炼;(5)白内障和青光眼的风险增高,建议每年检查1次眼底[16]。作为临床药师,应对患者进行激素相关教育,建议患者早上一次性顿服激素,不能随便减药或停药,平时注意休息,适量运动,避免感染,低盐低脂糖尿病饮食,每天监测血压、血糖,严格按医嘱服药,定期复查各项指标。

3.4.2 股静脉置管监护：患者是留置导管感染的高危人群,为预防和减少股静脉导管感染,应从以下几个方面进行干预和监护：(1)作为临床医师置管时应选择合适的穿刺部位,做好无菌操作,尽可能减少无菌物品暴露时间,尽量缩短股静脉导管留置时间;

(2)作为护士要做好导管常规换药消毒,血液透析正确封管,并对患者进行专业性指导及宣教,鼓励患者进行置管术后维护;(3)作为患者应保持个人卫生,保持置管处清洁干燥,增强自身免疫力,保持良好的心态,日常活动中注意保护管路;(4)作为临床药师要掌握导管相关感染的预防和药物治疗,发生导管相关感染时协助临床医师及护士合理使用抗生素,并进行药学监护及患者教育。总之,通过医师、护士、患者及临床药师的共同努力,降低导管相关感染率,减轻患者经济负担的同时可预防抗生素滥用。

综上所述,临床药师应参与到患者的整体治疗过程中,寻找与药物相关的治疗问题,不能局限于药物而脱离临床,加强与临床医师和患者交流,结合患者病情特点制定最佳的治疗方案及用药调整,为临床治疗提供帮助,保证患者用药安全有效。

利益冲突所有作者声明无利益冲突