中药临床药师参与1例服用含细辛中药汤剂后恶心呕吐患者的药学监护

王安红,郑修丽,冯泽岸

细辛为马兜铃科植物北细辛Asarum heterotro-poides Fr. Schmidt var. mandshuricum(Maxim．)Kitag．、汉城细辛Asarum sieboldii Miq．var．seou-lense Nakai或华细辛Asarum sieboldii Miq.的干燥根和根茎,具有解表散寒,祛风止痛,通窍,温肺化饮的功效[1]。随着现代医疗水平的发展,细辛的应用越来越广泛,如慢性支气管炎、椎间盘突出症、耳聋、牙痛等疾病的治疗过程中,细辛都发挥了其独特的功效[2]。但是,近些年细辛毒性也受到了人们越来越多的关注。细辛有小毒,古有“细辛不过钱”的说法,现代研究发现大剂量的细辛可导致呼吸麻痹、肝肾毒性[3]。本文通过分析中药临床药师参与的1例服用含细辛中药汤剂后恶心呕吐患者的药学监护,对细辛的毒性成分及致毒剂量进行探讨,为临床合理使用细辛提供参考。

1 病史摘要

患者,女,23岁,主因“口干多饮13年,双下肢水肿1周”于2019年9月30日入院。

现病史：患者于13年前无明显诱因出现口干、多饮、多尿、食欲增加伴头晕症状,于医院儿科就诊,诊断为“1型糖尿病”,住院治疗好转后出院。2012年1月8日主因“双下肢乏力1 d,腹痛呕吐半天余”,并伴四肢厥冷,全身冷汗,呼吸深大急促表现于医院就诊,诊断为“1型糖尿病合并糖尿病性酮症酸中毒”,予补液、降糖、纠正酸中毒及电解质紊乱等治疗后好转出院。2018年12月14日因血糖控制不佳于医院内分泌科住院治疗,症见双下肢中度凹陷性水肿,颜面及眼睑轻度水肿,心悸胸闷,爬3楼后气促,休息可缓解,入院后查血肌酐220 μmol/L;尿微量白蛋白/尿肌酐4 685.63 mg/g;尿蛋白(+++);24 h尿蛋白总量4.506 g/24 h。遂转至肾病科行进一步诊疗,行肾脏穿刺活检,提示：糖尿病肾病,给予对症治疗后好转出院。1周前感冒后出现流涕、咽痛,服用感冒消炎药后症状好转,2 d后出现晨起双下肢水肿。为求进一步治疗,门诊以“1型糖尿病”收入院。

体格检查：T 36.8 ℃,P 99 次/min,R 20 次/min,BP 127/95 mmHg,身高150 cm,体质量46 kg,体质指数20.40 kg/m2。患者贫血面容,心、肺、腹查体无异常。双下肢水肿,胫骨前、踝部皮下组织中度水肿,双足背动脉搏动减弱,四肢浅表皮肤未见明显异常。

辅助检查：糖化血红蛋白7.2%。生化全套：尿酸465 μmol/L,白蛋白30.4 g/L,血清铁7.5 μmol/L,转铁蛋白1.47 g/L,半胱氨酸蛋白酶抑制素C 4.53 mg/L,总二氧化碳15.4 mmol/L,总钙1.84 mmol/L,无机磷1.64 mmol/L,肌酐502 μmol/L,肾小球滤过率估计值9.60 ml/min,糖化白蛋白16.3%,葡萄糖13.65 mmol/L;血液分析：红细胞总数2.57E+12/L,血红蛋白量74 g/L,血细胞比容0.227,淋巴细胞总数1.31E+9/L;心肌酶5项：肌酸激酶485 U/L,乳酸脱氢酶288 U/L,α-羟丁酸脱氢酶198 U/L,β-羟基丁酸0.40 mmol/L;心肌梗死定量二项：肌红蛋白232.1 ng/ml;凝血四项：血浆纤维蛋白原4.58 g/L,血浆D-二聚体2.03 mg/L;降钙素原：0.09 ng/ml;性激素六项：促卵泡刺激素7.74 IU/L,泌乳素(换算)27.92 ng/ml,促黄体生成素49.88 IU/L,泌乳素594.0 mIU/L,睾酮2.840 nmol/L,雌二醇206.9 pmol/L,孕酮0.884 nmol/L,睾酮(换算)0.82 ng/ml,雌二醇(换算)56.28 pg/ml,孕酮(换算)0.28 ng/ml;甲状腺功能三项：超敏促甲状腺素10.274 mIU/L,游离三碘甲状腺原氨酸4.07 pmol/L,游离甲状腺素13.54 pmol/L;红细胞沉降率：61 mm/h;尿组合：尿酸碱度6,隐血(+++),白细胞数(高倍视野)3.24 HPF,红细胞数(高倍视野)62.05 HPF,尿蛋白(+++),尿葡萄糖(+++),尿酮体弱阳性;感染四项、人绒毛膜促性腺激素阴性,C反应蛋白、B型钠尿肽、风湿三项、大便检查三项未见明显异常。

临床诊断：中医诊断：消渴病,少阴阳虚寒湿证。西医诊断：(1)1型糖尿病酮症、1型糖尿病性肾病Ⅳ期;(2)慢性肾脏病4期,肾性贫血;(3)高血压病3级,高危组;(4)结节性甲状腺肿;(5)甲状腺功能减退症;(6)高尿酸血症。

治疗过程：患者入院后西药方面予胰岛素泵持续皮下注射门冬胰岛素注射液控制血糖;重组人促红素注射液10 000 U 皮下注射,每2周1次促进红细胞生成,多糖铁复合物胶囊150 mg 口服,每天1次补铁;左甲状腺素钠片50 μg口服,每天1次促甲状腺激素生成;碳酸氢钠片1 g口服,每天3次碱化尿液;苯磺酸氨氯地平片5 mg口服,每天1次控制血压;复方α-酮酸片4片口服,每天3次补充氨基酸;骨化三醇胶丸0.5 μg口服,每天1次+碳酸钙D3片600 mg口服,每天1次补钙等对症治疗。

中药治疗：患者病机属“少阴阳虚寒湿证”,治以“温补元阳,散寒除湿”为法,方以麻黄细辛附子汤加味。处方：麻黄10 g,细辛10 g(先煎),淡附片15 g(先煎),紫苏叶10 g,麸炒枳实20 g,大黄10 g(后下)。共2剂,每天1剂,水煎至200 ml,早晚温服。患者诉服中药后恶心呕吐,临床药师通过查阅文献排除了细辛不良反应的可能,分析可能因细辛味道浓烈所致,通过与医师沟通,建议医师暂时减少细辛的剂量,同时嘱患者餐后少量多次服用中药,待患者接受细辛味道后再调整剂量,医师采纳意见,将细辛的剂量调整为5 g,其他药味及剂量不变。共5剂,每天1剂,水煎至200 ml,早晚温服。后续治疗中患者仅有轻微恶心无呕吐反应,且症状越来越轻。入院第5天仍诉怕冷较甚且双下肢水肿改善不明显,故调整中药处方：淡附片30 g(先煎),细辛15 g(先煎),麻黄15 g,紫苏叶10 g,麸炒枳实20 g,大黄10 g(后下),黄芪60 g,红参10 g,防己15 g,茯苓50 g。共3剂,每天1剂,水煎至200 ml,饭后温服。患者未出现恶心呕吐症状。入院第8天患者诉咽喉不适,在原方中加入桔梗10 g,甘草10 g。共2剂,每天1剂,水煎至200 ml,早晚温服。

经治疗后,患者双下肢水肿明显改善,血糖、血压控制平稳,予带药出院。

2 分析与讨论

2.1 患者中药治疗过程中存在的问题 患者诉服中药汤剂后恶心呕吐。临床药师分析,患者出现上述情况主要需考虑以下原因：(1)疾病因素：消化系统疾病、术后、化疗等。临床药师与患者充分沟通,了解到患者既往无以上病史、且以往服中药时未出现过此类反应。患者诉住院期间胃口较差,对本次中药的味道难以接受,服用药后即刻恶心呕吐。(2)药物因素：方中麻黄,始载于《神农本草经》：“主中风,伤寒头痛,温疟,发表汗,去邪热气,止咳逆上气,除寒热,破积聚。”[4]归肺、膀胱经,气微香,味微苦,具有发汗散寒,宣肺平喘,利水消肿等功效,可用于风寒感冒,胸闷喘咳,风水浮肿。药典记载用量为2～10 g。麻黄主要成分为麻黄碱,伪麻黄碱,去甲基麻黄碱,去甲基伪麻黄碱,甲基麻黄碱,甲基伪麻黄碱等,同时含有鞣质、挥发油等[5]。国内外曾有个案报道麻黄引起的肝毒性、心血管毒性及引起视物扩大的不良反应[6]。现代研究表明,人服用过量麻黄碱(治疗量的5～10倍)可引起中毒,出现头晕、耳鸣、烦躁不安、血压升高、瞳孔散大、排尿困难等不良反应,甚至引发心肌梗死乃至死亡[7]。该患者的方剂中麻黄用量为10 g,不存在超剂量用药情况。细辛气辛香,味辛辣、麻舌,有小毒,药典记载用量1～3 g,散剂每次服用0.5～1 g,外用适量。该患者方剂中细辛剂量为10 g。细辛古有“不过钱”的说法,现代研究也发现细辛中毒初期会有头痛、呕吐、心悸等不良反应。附子辛、甘,大热,有毒,归心、肾、脾经,具有回阳救逆,补火助阳,散寒止痛的功效,可用于亡阳虚脱,肢冷脉微,心阳不足,腕腹冷痛,肾阳虚衰,寒湿痹痛等。附子主要含双酯型生物碱成分：乌头碱,新乌头碱,次乌头碱,去甲乌头碱等;还有单酯型生物碱：苯甲酰新乌头原碱,苯甲酰乌头原碱,苯甲酰次乌头原碱等,其中双酯型生物碱是附子的主要活性和毒性成分,药典记载用量为3～15 g。有研究发现附子的不良反应多发生在用药后3 h(占94.48%),出现上腹胀痛、恶心、呕吐、汗出、四肢乏力、头晕等症。该患者方剂中使用的是附子的其中一种炮制品——淡附片,并付“先煎”,淡附片的炮制方法是将盐附子清水浸漂,每天换水2～3次,至盐分漂尽,与甘草、黑豆加水共煮透心,至切开后口尝无麻苦感时,取附子,切薄片,晒干。经甘草、黑豆炮制后附子中所含的双酯型生物碱含量相比炮制前(盐附子)降低了97%,单酯型生物碱增加了26%[8]。同时淡附片经“先煎”高温煎煮后,双酯型生物碱可水解成单酯型生物碱,毒性大大降低,并且处方中淡附片的用量为15 g,剂量适中;紫苏叶气清香,味微苦,为药食同源之品,常用剂量5～10 g;麸炒枳实气清香,味苦,微酸,常用剂量3～10 g;大黄气清香,味苦而微涩,常用剂量3～15 g,常见的不良反应为腹泻。通过查阅药典及资料,结合主诉,患者服中药后恶心呕吐可能与患者久病纳差及中药细辛有关。如何结合患者情况,在确保疗效的同时,调整中医药治疗方案改善患者恶心呕吐症状是目前急需解决的问题。

2.2 患者中药治疗方案的调整 细辛,首载于《神农本草经》：“细辛,气味辛、温,无毒。主咳逆上气,头痛脑动,百节拘挛,风湿痹痛,死肌。久服明目,利九窍,轻身长年”,被列为上品。《伤寒论》麻黄细辛附子汤和小青龙汤,《金匮要略》苓甘五味姜辛汤及《千金要方》独活寄生汤都有使用细辛的记载。现代将细辛归类于发散风寒解表药,辛温发散,芳香透达,入肺经长于解表散寒,祛风止痛,宜于外感风寒,头身疼痛较甚者;因其既能散风寒,又能通鼻窍,故宜于风寒感冒而见鼻塞流涕者。且细辛既入肺经散在表之风寒,又入肾经而除在里之寒邪,常与助阳解表药配伍,以治阳虚外感,恶寒发热、无汗、脉反沉者。细辛辛香走窜,宣泄郁滞,上达巅顶,通利九窍,善于祛风散寒,且止痛之力颇强,尤宜于风寒性头痛、牙痛、痹痛等多种寒痛证。细辛辛散温通,芳香透达,散风邪,化湿浊,通鼻窍,故常用治鼻渊鼻鼽等鼻科疾病之鼻塞、流沸、头痛者,为治鼻渊鼻鼽之良药。细辛外能发散风寒,内能温肺化饮,常与散寒宣肺、温化痰饮药同用,以主治风寒咳喘,或寒饮咳喘。此外,本品辛温行散,芳香透达,吹鼻取嚏,有通关开窍醒神之功,故可用治中恶或痰厥所致卒然口噤气塞、昏不知人、面色苍白,牙关紧闭之神昏窍闭证。

细辛的化学成分主要包括木脂素类：细辛脂素;挥发油类：α-蒎烯,琰烯,香叶烯,柠檬烯,细辛醚,甲基丁香酚,榄香素,黄樟醚等;还含有马兜铃酸I。药理学研究标明细辛具有解热、镇痛、抗炎、抗过敏、镇静、增加心肌收缩力及免疫抑制等作用。挥发油是细辛的功能性成分,具有镇静、抗惊厥,解热、镇痛,抗炎,抗癌等作用[9-12]。Wang等[13]通过GC-MS法鉴定出北细辛挥发油的主要成分为甲基丁香酚、黄樟醚、3,5-二甲氧基甲苯和优葛缕酮,汉城细辛挥发油的主要成分为甲基丁香酚、优葛缕酮和榄香脂素,本院细辛为北细辛。挥发油也被普遍认为是细辛毒性作用的物质基础,细辛中毒初期会有头痛、呕吐、气短、体温升高和心悸等不良反应,严重时会产生中枢神经系统抑制[14]。非挥发性成分中消旋去甲乌药碱具有强心升压、改善微循环作用,为温里成分代表;N-异丁基十二烷四酰胺为细辛的辛味主要代表成分,能透过血脑屏障、开胸中滞气、通窍、疏通关节等。

论述细辛毒性者,首见于宋代陈承的《本草别说》：“细辛,若单用末,不可过半钱匕,多即气闷塞不通者死。虽死无伤。……非本有毒,但以不识多寡之用,因以有此。”由此可见,细辛过量可致死。但这里指“单用”散剂。因此“细辛不过钱”(1钱≈3 g)不应作为临床使用细辛的绝对依据。细辛现代临床应用疗效卓著,入汤或复方使用时的有效剂量为0.3～45 g,常用剂量为2～15 g[15]。该患者使用的方药中细辛的剂量为10 g,考虑剂量过大引起毒性反应的可能性较小。

北细辛中甲基丁香酚、黄樟醚的含量相对较高。甲基丁香酚有较强的解热镇痛作用,为细辛散寒解表的主要有效成分[16]。黄樟醚具有较强的抗真菌作用,但可引起呼吸麻痹,且能抑制肝微粒体酶,其体内代谢衍生物异黄樟醚及二氢黄樟醚均有较强的致癌性,为细辛毒性成分代表[17]。细辛在煎煮30 min 时,随着煎煮时间的延长,有毒成分黄樟醚的含量已大幅下降,引起中毒的可能性较小[18]。该患者服用的汤药中细辛开具“先煎”,故排除由黄樟醚引起的中毒反应。细辛中含有的马兜铃酸也被证实具有肾毒性和致癌毒性,但是其主要分布在叶、茎中,在药用部位根和根茎中的含量低[19]。可见,由细辛毒性引发不良反应的可能性较小,根据患者主诉及症状表现,考虑患者对“辛味”反应强烈引起恶心呕吐的可能性较大。

结合患者病情,因“口干多饮13年,双下肢水肿1周”入院,症见：患者神清,精神可,疲乏无力,偶鼻塞流涕,双下肢中度凹陷性水肿,心悸胸闷,爬3楼后气促,休息可缓解,口干多饮、多尿,晨起稍头痛,怕冷,四肢麻木冰冷,无腹胀腹痛、恶心呕吐,纳眠一般,大便3～4天1次,质偏硬量少,小便正常,近期体质量未见明显变化。四诊合参,归属中医学中的“消渴病”范畴,证属“少阴阳虚寒湿”。患者系青年女性,脏腑精气先天不足,从而引起生理性的脾肾不足,加之饮食不节,嗜食辛辣、肥甘厚味,更易损伤脾胃。“膀胱者,洲都之官,津液藏焉,气化则能出矣”,膀胱藏津液的功能需有肾气运化方能正常输布,今肾阳虚,不能气化行水,水液运化失衡,故致双下肢水肿。脾主运化,脾阳虚则水湿不运,加之肾阳虚不能化气行水,水湿内停,津液不能上承口窍,则口干;津液不能上承清窍,则见头痛。肾阳虚衰,不能温煦四肢,则见畏寒肢冷。舌淡红,苔薄白,脉沉细,均为佐证。本病病位在少阴,病性属本虚标实,病机属于“少阴阳虚寒湿证”,当治以“温补元阳,散寒除湿”,方以麻黄细辛附子汤加味。麻黄细辛附子汤出自《伤寒论》301条[20]：“少阴病,始得之,反发热脉沉者,麻黄细辛附子汤主之。”方中麻黄行表而开泻皮毛,逐邪于外;附子温里以振奋阳气,鼓邪达外。细辛,性善走窜,痛彻表里,既能祛风散寒,助麻黄解表,又可鼓动肾中真阳之气,协附子温里,为佐药。三药并用,补散兼施,使外感风寒之邪得以表散,在里之阳气得以维护,则阳虚外感可愈,细辛作用甚大。

临床药师分析目前患者恶心呕吐并非细辛毒性作用所致。综合考虑,建议医师暂可降低细辛的剂量,待患者适应细辛辛味后再根据病情需要调整剂量,医师采纳意见。

2.3 治疗措施和结果 经医师辨证,患者仍怕冷、四肢麻木冰冷症状明显,继续予麻黄细辛附子汤,并将原方“麻黄10 g,细辛10 g(先煎),淡附片15 g(先煎),紫苏叶10 g,麸炒枳实20 g,大黄10 g(后下)”中细辛剂量调整为5 g,临床药师嘱咐患者餐后、少量多次服用中药以减少中药对胃部的刺激及细辛“辛味”对味觉的刺激,提高患者对中药汤剂的接受度。同时,临床药师密切监测患者服用中药后的反应,嘱患者若再次出现恶心呕吐现象及时告知医师与药师,并记录呕吐反应发生的时间。第2天服药后患者仅有轻微恶心无呕吐症状,第5天服药后已无上述症状,因病情需要原方中加入黄芪补气升阳、合防己利尿消肿,茯苓健脾祛湿。中药处方调整为：“淡附片30 g(先煎),细辛15 g(先煎),麻黄15 g,紫苏叶10 g,麸炒枳实20 g,大黄10 g(后下),黄芪60 g,红参10 g,防己15 g,茯苓50 g。共3剂,每天1剂,水煎至200 ml,饭后温服。”其中细辛剂量调整为15 g。临床药师对患者进行了不良反应的监测,未发生恶心呕吐等不适症状。

该例临床实践中,中药临床药师还从以下几个方面对患者进行药学监护：(1)每天监护患者生命体征：血糖、体温、呼吸、脉搏、血压;(2)病情监护：患者1型糖尿病病史13余年,血糖波动较大,曾多次出现低血糖症状,应每天监测患者三餐前后和睡前血糖情况,血糖达标值为餐前血糖<7.2 mmol/L,餐后血糖<10.0 mmol/L;(3)不良反应监测：低血糖、呼吸困难、皮肤瘙痒、腹痛腹泻、注射部位疼痛等药物过敏反应;(4)嘱咐患者低盐、低脂糖尿病饮食,合理搭配碳水化合物、蛋白质。

3 总结与建议

中药临床药学是临床药学的一个新的分支,其核心理念是要保证中药治疗的有效性、合理性与安全性。中药临床药师要以患者为主导,根据不同患者的不同病症,结合专业医药知识来科学合理的制定用药方案[21]。本文通过对服用含细辛中药汤剂后恶心呕吐病例的分析与讨论,临床药师总结：随着中药在临床中的广泛应用,其不良反应也越来越受到人们的关注。虽然细辛的过量使用会引起毒性反应的发生,但是在治疗过程中发生类似药物不良反应的症状时,临床药师应将中医药传统理论和现代医药理论紧密结合起来,分析是否为药物毒性所致,并依据中医辨证的整体观念、辨证论治为临床合理用药提供帮助,发挥临床中药师的作用。同时,笔者建议中药临床药师在进行医嘱审核或药学监护的过程中对中药安全性监测除了关注药物本身的毒性外,还应从以下几个方面进行监测：(1)配伍禁忌。当处方中出现“十八反”与“十九畏”等存在配伍禁忌的药对时应联合医师充分评估用药的必要性与安全性,确有必要时在药师及医师的密切监测下用药。(2)特殊药物煎煮方法。如附子、川乌、草乌等需在处方中注明“先煎”,使有毒成份被水解而降低毒性。(3)药物剂量及用药疗程。有毒中药超药典剂量、长期使用时应注意药物蓄积可能引发的慢性毒性,使药物在充分发挥功效的同时减少其毒性对人体造成的伤害,避免不良反应的发生。

利益冲突所有作者声明无利益冲突