恩沙替尼治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的研究进展

2024-03-28 14:12于文娟
中国医药导报 2024年5期
关键词:克唑替尼阿来临床试验

邢 源 于文娟 颜 娟

1.河北北方学院附属第一医院药学部,河北张家口 075000;2.河北北方学院附属第一医院放射治疗科,河北张家口 075000

肺癌在中国所有恶性肿瘤的发病率和死亡率中均居首位,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌的85%,约70%诊断时已属晚期[1]。间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性占NSCLC 的3%~7%,其中97%为肺腺癌患者,预后较差,因此积极的治疗非常迫切[2]。恩沙替尼是一种新型、强效、高选择性的第二代ALK-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI),具有很大的临床研究前景,但其作为一种新药不论是疗效,还是不良反应都存在很大程度的探寻空间。因此,本文针对恩沙替尼治疗NSCLC 的临床效果、耐药机制及成本有效性作一综述,旨在为恩沙替尼治疗ALK 阳性的NSCLC 提供参考依据。

1 ALK 重排与恩沙替尼的作用机制

ALK 重排于2007 年首次在间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型中发现,其中最常见的基因融合伙伴是棘皮微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule-associatedprotein-like4,EML4),约占ALK 融合变异的95%[3-4]。与标准化疗比较,第一代ALK-TKI 克唑替尼显示出强大的早期效果,但大多数患者通常在不到12 个月的时间内会出现耐药性。30%~55%的NSCLC 患者会发生脑转移,但克唑替尼的大脑渗透性差,对颅内疾病控制无良好的效果[5]。因此,为了克服克唑替尼的耐药性,延长生存期,防止中枢神经系统疾病进展,已经开发了几种第二代和第三代ALK-TKIs,如恩沙替尼、阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼和劳拉替尼[6]。

恩沙替尼是我国首个拥有完全自主知识产权的强效、高选择性第二代ALK-TKI。恩沙替尼是一种氨基哒嗪类小分子药物,可有效抑制ALK,其结构是在克唑替尼基础上改造的,以氨基哒嗪为药效基团使恩沙替尼对ALK 的结合力强于克唑替尼;且增加了1个苯环和2 个甲基,进一步增强其脂溶性和亲和力,血脑屏障穿透能力更高。恩沙替尼的作用机制为,其作为小分子腺嘌呤核苷三磷酸类似物进入细胞内,竞争性抑制ALK 与ATP 结合,阻断酪氨酸激酶的磷酸化过程,从而抑制癌细胞生长、增殖、生存等信号通路的传导,最终诱导癌细胞凋亡[7]。

2 药代动力学

恩沙替尼在大鼠和狗体内的临床前药代动力学研究发现,恩沙替尼在大鼠和狗中口服后吸收迅速,清除率分别为中和高,主要由CYP3A 代谢,代谢途径为水解、羟基化、脱水或N-脱氢。同时也在健康受试者中发现,恩沙替尼口服吸收迅速,清除速率高,副作用较小。恩沙替尼及相关代谢物M465 的安全性是可控的,受试者对其耐受性良好,恩沙替尼主要通过粪便排出[8-9]。

对晚期ALK 阳性NSCLC 患者药代动力学评估中发现,在Ⅱ期临床试验中,患者连续22 d 每日服用恩沙替尼,观察到显著的积累,积累比在225 mg 剂量下为3.2,在给药后3.1 h 达到最大浓度为318 ng/ml,最终半衰期为33.2h,恩沙替尼暴露量为5530ng/(ml·h),且空腹时恩沙替尼的吸收相对较快[10-12]。

3 恩沙替尼治疗ALK 阳性NSCLC 的效果和安全性

3.1 恩沙替尼的临床试验

国内外Ⅰ期临床试验均推荐225 mg 为适宜剂量,推荐Ⅱ期临床使用[13-14]。为了评估恩沙替尼的安全性,并初步评价其抗肿瘤活性,Ⅱ期临床试验也陆续开展。国外Ⅱ期试验初步证实恩沙替尼在ALK 阳性NSCLC 患者中具有活性且耐受性良好。

恩沙替尼初治患者的疾病缓解率(the response rate,RR)为80%,中位无进展生存期(median progression-free survival,mPFS)为26.2 个月[10]。国内的Ⅱ期临床结果显示(试验对象为在接受克唑替尼治疗期间进展为Ⅲb 或Ⅳ期ALK 阳性NSCLC 的患者),93%的患者疾病得到控制,82%患者的肿瘤负担较基线时有所减轻[11]。类似的结果也在另一项临床试验中显示,患者总缓解率(overall response rate,ORR)为58%,其中ALK 阳性初治患者的有效率为87%,PFS 为23.8个月[15]。恩沙替尼的Ⅲ期临床试验报告,恩沙替尼在系统性和颅内疾病中均表现出优于克唑替尼的疗效,恩沙替尼可能为ALK 阳性NSCLC 患者提供新的一线选择(mPFS:恩沙替尼25.8 个月vs.克唑替尼12.7 个月;ORR:恩沙替尼75%vs.克唑替尼67%)[16]。

此外恩沙替尼对于脑转移有很好的预防和治疗作用。随着ALK-TKI 的不断开发和临床应用,ALK 阳性NSCLC 患者的PFS 明显改善。但ALK 阳性患者易发生脑转移,颅内进展是ALK 阳性NSCLC 患者治疗失败的重要原因,有10%~30%的NSCLC 患者会发生脑转移。与克唑替尼比较,第二代ALK-TKIs(阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼和恩沙替尼)的颅内控制效果更好。其中恩沙替尼颅内ORR 为63.6%~70.0%,颅内疾病控制率为98%~100%[11]。在Ⅲ期临床试验中,对于脑转移患者,恩沙替尼组颅内有效率为63.6%,克唑替尼组颅内有效率为21.1%,接受恩沙替尼治疗患者12 个月的复发率要比接受克唑替尼患者低得多[16]。

3.2 恩沙替尼的临床疗效

目前未见恩沙替尼系统性研究的文献报道,大多为恩沙替尼的临床病例分析。恩沙替尼联合化疗(培美曲塞加卡铂)治疗ALK 阳性NSCLC 伴脑转移患者,该患者在恩沙替尼治疗下获得了29 个月的无进展生存期(mPFS 为25.8 个月),且对于脑转移也有良好的治疗效果[17]。恩沙替尼也可以应用于可切除的ALK 阳性NSCLC 中的辅助靶向治疗,EML4-ALK 融合突变的患者接受恩沙替尼新辅助治疗5 个月,随后通过单门胸腔镜手术和恩沙替尼辅助治疗成功进行了肺叶切除术[18]。

在一线靶向药发生耐药性后,恩沙替尼可以作为二线药物治疗NSCLC 患者。一位64 岁Ⅰa 期肺腺癌男性患者使用伊可替尼后发生耐药性,改用奥希替尼和恩沙替尼联合治疗后取得满意的效果[19]。当克唑替尼发生耐药性或者脑转移后,恩沙替尼可以弥补克唑替尼对于大脑渗透性差等缺点,是二线药物的良好选择。纹状体蛋白(striatin,STRN)-ALK 融合患者经克唑替尼治疗18 个月后,发现脑转移,同时血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平也升高至41.19 ng/ml。后选用恩沙替尼作为二线治疗,2 个月后,患者脑转移消失,血清CEA 水平降至9.60 ng/ml[20];LINC01923-ALK 融合突变的肺腺癌患者使用克唑替尼治疗1 周,出现皮疹等不良反应,改用恩沙替尼替代二线治疗后,患者原发部位部分缓解,脑转移部位完全缓解,PFS>6 个月[21]。EML4-ALK 融合突变的肺腺癌患者接受阿来替尼治疗后副作用大或产生耐药性,改用恩沙替尼治疗效果良好且副作用很小,如1 例56 岁的Ⅳ期肺腺癌男性经阿来替尼治疗后,发生4级高胆红素血症,后改用恩沙替尼治疗,3 个月后患者肿瘤缩小,病情总体稳定,胆红素无异常[22];同样,1 例患有获得性ALK 耐药突变的女性肺腺癌患者,改用恩沙替尼治疗仅20 d 后,症状就明显改善,3 个月后随访图像未观察到进一步的脑转移[23]。因此恩沙替尼可能为ALK-TKI 耐药患者,提供新的治疗策略。

恩沙替尼对于其他罕见ALK 融合突变也有治疗作用。RSRC1-ALK 融合突变患者接受恩沙替尼治疗后至少24 个月处于无进展生存状态,且未出现并发症[24]。GCC2-ALK 融合患者临床获益持续11 个月以上,无明显副作用[25]。此外,恩沙替尼在肺鳞状细胞癌患者中仍有效,患者为73 岁女性,存在EML4-ALK和TP53 共突变,恩沙替尼治疗后症状为部分缓解,PFS为19 个月,此病例是恩沙替尼一线靶向治疗创造了有文献报道以来ALK 突变肺鳞癌患者治疗最长的PFS[26]。

多项网络meta 分析也表明,与第一代ALK-TKI(克唑替尼)比较,恩沙替尼表现良好;与同代ALKTKI(阿来替尼、布加替尼和色瑞替尼)比较,恩沙替尼同样脱颖而出。恩沙替尼也可能更适合中国ALK 阳性NSCLC 患者[27-32]。

3.3 安全性评价

总体来说,恩沙替尼整体安全性较强,主要不良反应有皮疹、谷丙转氨酶升高、谷草转氨酶升高、肌酐升高、瘙痒、便秘等[31]。与其他ALK-TKIs 比较,恩沙替尼对于胃肠道不良反应的频率较低。当恩沙替尼与食物搭配服用时,恶心、呕吐可以得到缓解。与布加替尼或色瑞替尼比较,恩沙替尼报告的腹泻病例较少;色瑞替尼经常发生呕吐,但只有1/4 的恩沙替尼患者观察到呕吐。对于早期肺毒性,在恩沙替尼治疗的病例中未观察到[10]。

Ⅰ期临床试验中恩沙替尼的副作用发生率为皮疹(50%)、恶心(25%)和疲劳(20%)[13]。6 名健康男性受试者服用恩沙替尼后,其中4 名受试者发生与药物相关的不良反应,包括γ-谷氨酰转移酶或甘油三酯水平升高、BLD-U 阳性、咳嗽、恶心和牙龈出血,但所有不良反应的强度均为1 级轻度,受试者在研究结束时无需任何药物治疗即可恢复[9]。在国内开展的Ⅱ期临床试验中发现,160 例患者中有145 例至少发生一次与治疗相关的不良事件,主要为1 级或2 级。最常见的治疗相关不良事件有皮疹(56%)、谷丙转氨酶浓度升高(46%)和谷草转氨酶浓度升高(41%)[11]。

此外,适当减少恩沙替尼剂量可缓解患者的不良反应。采用恩沙替尼225 mg 治疗的患者,出现Ⅲ级皮疹;当恩沙替尼减药至125 mg 时,减药2 周后,面部及四肢皮疹逐渐消失[25]。ALK-TKIs 在发挥抗肿瘤作用的同时也会产生相关心脏毒性,进而引发心律失常或心脏不适。临床研究显示,恩沙替尼致心律失常的总体不良反应发病率为5.9%;致心脏不适总体不良反应发生率为1.7%[7]。

4 耐药机制

患者目前在临床上受益于各种ALK-TKI 的治疗,但这些都不能抑制耐药突变的发生。每种TKI 可以靶向不同的致癌驱动因素,这些驱动因素可以影响通过继发性突变或旁路机制发生治疗耐药的可能性。目前已知的恩沙替尼耐药靶点如下:ROS1、MET、SLK、AXL、LTK、ABL1 和EPHA2[33]。

研究表明,14.2%的患者在接受恩沙替尼治疗时发生耐药性突变其中最常见为G1269A(6.6%),其次为G1202R(2.8%)[34]。1 例53 岁肺腺癌男性患者接受恩沙替尼治疗5 个月后出现耐药性突变,其突变位点为ALK I1171N 和G1202R[35]。关于逆转恩沙替尼耐药性,研究发现P-糖蛋白直接降低了恩沙替尼的细胞内积累,从而降低了该药物诱导的细胞凋亡和细胞毒性,使用P-糖蛋白抑制剂tariquidar 治疗可以显著逆转恩沙替尼的耐药性[36]。此外,也有专家预测FMS 样的酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase 3,FLT3)抑制剂吉瑞替尼对恩沙替尼的耐药突变具有活性[37]。

5 成本-有效性分析

尽管各种进口ALK-TKIs 已被推荐用于中国晚期ALK 阳性NSCLC 患者,其高昂的成本仍阻碍了中国患者使用它们的迫切需要,因此亟需价格合理的ALK-TKIs 供大多数中国人使用。近年来,经济学研究发现,恩沙替尼是一种具有良好成本效益的选择,也是色瑞替尼和布加替尼的主要替代品。尽管劳拉替尼和阿来替尼在延长生存期方面具有优势,但它们的巨大成本使其成本效益低于恩沙替尼[38]。与克唑替尼比较,恩沙替尼的成本更低且效用更高。敏感性分析发现,恩沙替尼组方案具有成本-效果的概率为100%,为绝对优势方案[39-41]。因此,对于中国晚期ALK 阳性NSCLC 患者,恩沙替尼与其他ALK-TKI 比较更加经济有效。

6 总结与展望

随着分子靶向治疗的全面展开,肿瘤治疗己经进入精准化时代。在ALK 阳性NSCLC 领域,以恩沙替尼为代表的ALK-TKIs 可能为广大患者带来巨大生存获益。本综述可以看出,恩沙替尼有很好的药代动力学和安全性特征;多项临床试验和多个临床病例也证明其治疗ALK 阳性NSCLC 的效果;通过经济学分析,恩沙替尼经济有效,可能会减轻患者的就医压力。但目前恩沙替尼在中国的研究尚在起步阶段,期待更多针对中国患者的大样本量临床数据。

未来还应对相关耐药机制和不良反应深入研究,同时加强多学科紧密合作,在靶向治疗基础上探索更多联合治疗方式,如化疗失败和克唑替尼治疗后进展的恩沙替尼序贯问题、联合免疫治疗及联合放疗等,更好地为NSCLC 患者服务。

利益冲突声明:本文所有作者均声明不存在利益冲突。

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