放射性核素诊疗一体化:挑战与机遇

兰晓莉,宋祥铭

(华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科 分子影像湖北省重点实验室生物靶向治疗教育部重点实验室,湖北 武汉 430022)

诊疗一体化的概念由John Funkhouser于1998年提出,将疾病诊断与治疗方案一体化管理;其与精准医学理念相契合,为实现个体化医疗的必要策略。近年诊疗一体化的概念与内涵逐渐丰富,虽尚未形成获得广泛认可的定义,但其核心可概括为“影像学检查与治疗的结合,通过影像学检查获得有价值的信息,以实施新的或更有效的治疗”[1]。

放射性核素诊疗一体化与核医学的发展相伴相随,也贯穿核医学诊疗全过程。1941年,Saul Hertz首次应用放射性131I治疗甲状腺功能亢进,拉开了靶向放射性核素治疗(targeted radionuclide therapy, TRT)的序幕。此后,131I被广泛用于甲状腺功能亢进与甲状腺癌的显像与治疗中,成为放射性核素诊疗一体化的成功实践。现阶段,以68Ga/177Lu标记的奥曲肽类似物与前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)靶向分子已分别用于诊断[2-3]与治疗[4-5]神经内分泌肿瘤与前列腺癌,已有多项临床研究[6-8]结果证实了诊断准确性,且能有效延长患者生存期。以上药物近期已在美国和欧洲获批用于临床,并已成为诊断、分期和治疗神经内分泌肿瘤及前列腺癌的标准方法融入诊疗指南,并改变了相关疾病的临床路径。

尽管放射性核素诊疗一体化相关基础研究与临床应用正在全面展开,但在生产与制备放射性核素、研发针对新靶点的放射性药物、临床前基础研究与临床转化研究中等诸多方面仍处于起步阶段,挑战与机遇并存。

1 开发新靶点

开发可用于疾病发生、发展过程中的特异性分子靶点是临床强烈需求。钠碘转运体、生长抑素受体2型与PSMA相关诊疗探针已成功实现临床转化,但绝大多数新靶点研究仍处于临床前或临床试验阶段,研发并转化新靶点迫在眉睫。靶向趋化因子受体4的68Ga-PentixaFor/177Lu(90Y)-PentixaTher已用于诊断与治疗多发性骨髓瘤与部分实体肿瘤,但尚缺乏大规模临床试验数据[9]。成纤维细胞活化蛋白在90%的上皮源性恶性肿瘤基质中的肿瘤相关成纤维细胞表面呈高表达;成纤维细胞活化蛋白抑制剂(fibroblast activation protein inhibitor, FAPI)PET显像用于诊断肿瘤能力优越,但用于治疗时尚需克服亲和力低、肿瘤滞留时间短及特异性不足等缺陷[10]。新型探针FAPI-2286通过改进结构提升了亲和力,诊断效果较好[11],用于晚期肿瘤患者耐受性良好[12],不良反应较轻。相较单体,利用多聚体FAPI探针策略可显著增强肿瘤亲和力、延长滞留时间[13]。双靶点策略同时针对2个不同靶点,其靶向性相对单一靶点而言性能更为优越,有助于提升显像与治疗的可靠性。整合素在肿瘤细胞与肿瘤内新生血管内皮细胞中呈高表达,现有相关探针已有较好的肿瘤靶向能力。双靶探针FAPI-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(arginine-glycine-aspartic acid, RGD)[14]与FAPI-PSMA[15]将进一步增强肿瘤靶向特异性与滞留率。此外,同时靶向整合素与CD13分子的新型诊断双靶探针HX01已获得国家药品监督管理局批准并进入Ⅰ期临床试验阶段[16];相关177Lu标记的治疗探针正在积极研发中。开发新靶点与相关技术创新将进一步增强诊断肿瘤效能、推动TRT的发展。

2 应用新核素

目前用于治疗的放射性核素以β-核素为主,而以发射α射线的核素进行放射性核素靶向治疗(targeted alpha therapy, TAT)拥有广阔前景。α粒子射程较短(直径一般<0.1 mm),拥有高传能线性密度,适用于治疗微小病灶。223Ra已用于治疗去势抵抗性前列腺癌骨转移病灶[17]。225Ac-PSMA-617用于治疗前列腺癌,尤其既往177Lu-PSMA-617治疗后疾病进展的转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistance prostate cancer, mCRPC)已取得令人惊喜的成果[18]。一项应用225Ac-PSMA-617治疗表达PSMA(经68Ga-PSMA PET/CT筛选)的终末期mCRPC患者的真实世界研究[19]结果表明,治疗后91%病例前列腺特异性抗原有所下降,其中67.8% 患者下降幅度达到或超过50%;该研究纳入27例177Lu-PSMA-617治疗抵抗患者,经225Ac-PSMA-617治疗后,7例在研究期间疾病得到控制,提示TAT或有助于克服β-粒子治疗抵抗。一过性疲劳与口干是225Ac靶向治疗最常见的不良反应,低活性225Ac-PSMA-617/全活性177Lu-PSMA-617单疗程串联疗法有助于增强疗效并减少口干不良反应[20]。然而体内α核素显像受较低剂量与适宜能量的γ衰变较少的限制,目前尚缺乏实施显像与评估器官放射剂量的适宜手段[21]。临床前研究[22]结果提示134Ce/134La可作为225Ac治疗的显像伴侣,但显像与治疗核素分布的相关性尚待验证。

3 放射性药物清除与滞留时间的博弈

放射性核素诊疗一体化是放射性药物清除与滞留时间的博弈;尽管用于显像与治疗的放射性药物靶点一致,但在制备过程中会针对不同目标而采用不同核素标记策略或螯合剂。以诊断为主要目标的放射性药物需能快速从血液及肾脏清除并获得较好的图像对比度,而以治疗为目标时则需要其在靶组织中滞留较长时间,故适合用于显像的配体不一定适用于治疗。以PSMA为例,PSMA-11更适用于显像,但因在肿瘤内的清除速率过快,却并不适用于治疗;PSMA-617与PSMA的亲和力更高,且能高效内化进入肿瘤细胞内,更适用于靶向治疗[23]。

4 延长肿瘤滞留时间

延长放射性药物在肿瘤内的滞留时间、使放射性核素持续发挥电离辐射作用是研发核素治疗药物重要的目标之一。添加白蛋白结合剂[如伊文思蓝(Evans blue, EB)]可显著延长放射性药物在血液循环中的时间,进而增加肿瘤部位摄取药物、延长其在肿瘤部位的滞留时间。神经内分泌肿瘤患者对剂量递增177Lu-DOTA-EB-TATE耐受性良好,使得后者的肿瘤响应率相对较高[24]。177Lu-PSMA-EB-01(LNC1003)可有效延长肿瘤滞留时间[25],Ⅰ期临床试验[26]结果显示其在mCRPC患者的骨和淋巴结转移癌中具有更高吸收剂量。177Lu-EB-FAPI(177Lu-LNC1004)对转移性放射性碘难治性甲状腺癌的疾病控制率可达83%[27]。

5 重视辐射剂量学与安全性评估

确保放射性药物的安全性至关重要,理想情况下以尽可能低的给药活度而使病灶组织获得尽可能高的辐射吸收剂量,且对正常组织的损伤最小。目前泪腺、唾液腺、红骨髓及肾脏等是TRT的主要剂量限制器官。基于临床试验结果,欧洲核医学协会指南[5]建议单次治疗给予7.4 GBq177Lu-PSMA,但给药活度并非完全个体化。以223RaCl2治疗前列腺癌骨转移的研究[28]结果显示,α粒子在病灶处并非均匀分布,具有分布与剂量异质性,提示未来剂量学研究不仅应着眼于器官整体吸收剂量,还应关注亚器官组织与细胞层面吸收剂量。利用医用内照射剂量学与生物剂量学分析体系开展前瞻性、大规模相关临床研究,以获得较强等级的证据,确定个性化给药方案。

6 开展高水平临床试验并拓展临床应用

核素诊疗一体化所用放射性药物需经过临床试验充分评估其药代动力学、安全性及有效性等后方可用于临床,开展高水平临床试验十分重要。需要注意的是,现阶段临床研究中(如NETTER-1、proPSMA与VISION)新开展的TRT临床试验通常仅针对终末期肿瘤患者,未来应着重评估放射性药物可否作为更前线的诊疗方案,并积极探索TRT联合临床指南与规范提出的其他治疗方案的可行性和有效性;同时需积极拓展放射性药物的临床应用,例如PSMA高表达于多种恶性肿瘤的新生血管细胞,靶向PSMA的放射性药物除可诊疗前列腺癌,用于诊疗肝细胞癌[29-30]、脑胶质瘤与肾细胞癌[31]亦有较好表现,值得进一步研究其可否用于精准诊疗其他肿瘤。

核素诊疗一体化正在助力实现健康中国。《医用同位素中长期发展规划(2021-2035)》要求推动医用放射性同位素及放射性药物的临床应用。目前我国已逐渐实现自主化生产、制备放射性核素[32],数十种新型放射性药物正在积极研发与转化中。未来应加强跨学科合作,培养多元诊疗一体化团队[33],将核素诊疗一体化新方法、新技术、新效能及新成果融入诊疗疾病临床规范与路径,以进一步推动实现精准个体化医疗。

利益冲突:全体作者声明无利益冲突。

作者贡献:兰晓莉撰写文章;宋祥铭查阅文献。