静息态功能MRI脑网络用于研究帕金森病伴冻结步态进展

赵梦婉,卜书婷,范国光

(中国医科大学附属第一医院放射科,辽宁 沈阳 110001)

帕金森病(Parkinson disease, PD)是进行性神经系统退行性疾病,以静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓及姿势平衡障碍为典型临床表现[1]。冻结步态(freezing of gait, FOG)是PD致残性步态障碍,指欲行走时或前进中步伐突然中止或明显迟缓[2]并常致跌倒等[3],且发生率随PD病程延长而逐渐增加[4]。目前研究[5]认为FOG为运动、认知和情绪相互作用的结果,且与多巴胺神经元损伤或离散脑区改变及潜在脑网络功能障碍有关。静息态功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)可检测静息态下脑组织功能连接(functional connectivity, FC),并对具有特定功能的离散脑区进行整合分析[6],以反映大脑神经元基线活动,检测FC在血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent, BOLD)信号波动中的作用[7],研究静息态脑网络常用方法包括基于种子点的分析、独立成分分析(independent component analysis, ICA)及图论分析等。本文就rs-fMRI脑网络用于研究PD伴FOG进展进行综述。

1 全脑网络拓扑性质

人脑具有小世界属性,以聚类系数较高和路径长度较短为特征[8]。一项为期5年的随访研究[9]发现,期间出现与未出现FOG的PD患者基线脑全局属性无明显差异,表明患者出现FOG症状前,全脑整体拓扑特性并无显著变化。RUAN等[10]基于图论方法发现PD伴与不伴FOG患者全脑功能网络拓扑指标仅于节点水平存在显著差异,表明即使患者已出现FOG,其脑网络整体拓扑特性变化亦较小。但另有研究[11-12]显示PD伴FOG患者脑局部效率高于不伴FOG患者及健康对照(healthy control, HC)。与小世界网络相比,随机网络的模块化信息处理水平及容错能力更低[13]。LI等[14]报道,相比不伴FOG者,PD伴FOG患者全脑功能网络出现随机化转变,提示FOG可能与全脑功能网络处理信息能力或容错能力降低有关。目前对PD伴FOG的全脑水平rs-fMRI研究结果各异,但基本可认为其脑网络已出现随机化转变,而对于其后隐藏网络、节点水平功能改变尚需进一步分析。

2 注意网络

综合注意力控制系统主要包括腹侧注意网络(ventral attention network, VAN)和背侧注意网络(dorsal attention network, DAN),对于维持正常运动行为具有关键作用[15];VAN参与对外部刺激的反应并转移注意力,DAN则介导主动的自上而下的注意力分配[16]。步态和姿势于学习后成为自动性熟练动作,正常情况下所需主动注意力较少[17];PD患者运动自动性受损导致其步态更多依赖主动注意资源。

MAIDAN等[18]通过图论研究发现PD伴FOG患者右侧额中回(middle frontal gyrus, MFG)关键节点损伤可致DAN内的全局效率降低,而VAN连通性无明显改变;DAN全局效率降低与FOG调查问卷(FOG questionnaire, FODQ)评分相关;即PD患者熟练动作自动性丧失导致其对DAN依赖性增高,而DAN网络内拓扑结构改变造成DAN功能相对超载而引起FOG。LI等[9]发现5年随访期内出现FOG的PD患者基线水平左侧MFG度中心性(degree centrality, DC)高于未出现FOG者。MFG或具有VAN与DAN转换器的作用;基于DAN超载理论,推断MFG功能损伤可能是FOG产生的关键过程。

PD伴FOG患者亦可出现DAN与大脑其他网络间FC异常。一项基于ICA的研究[16]报道,PD伴FOG患者DAN与内侧视觉网络(medial visual network, mVN)及感觉运动网络(sensorimotor network, SMN)间FC降低。视觉网络对PD患者步态亦有重要作用[19],视觉网络与执行、运动网络间[20-21]耦联受损可能干扰视觉-空间注意转换过程,使PD患者于复杂行走情况下出现FOG,即感知障碍。

3 额顶网络

额顶网络(frontoparietal network, FPN)是与尾状核存在广泛FC的大型功能网络,与高阶认知关系密切[22-23]。PD伴FOG患者认知水平较差,可见认知网络内部FC改变及认知网络与基底节网络间解耦联现象[24]。

图论分析结果[13]显示,PD伴FOG患者额顶网络内左侧额下回及右顶上回节点效率(nodal efficiency, NE)降低,左侧额下回及右缘上回DC降低。PD伴FOG患者右侧颞下回(inferior temporal gyrus, ITG)和左侧MFG的DC减少;右侧ITG的DC与FOGQ评分呈负相关,且可用于诊断FOG[25]。另有学者[26]发现PD伴FOG患者中脑皮质与右中央后回和缘上回、中扣带回FC显著降低,且额顶颞叶内FC水平与蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment, MOCA)、统一PD定量表(unified PD rating scale, UPDRS)和FOG严重程度评分相关。虽然不同研究结果差异较大,但FPN功能损坏、与基底节的特殊解耦联及与视觉枕颞网络FC改变均可导致步态对执行功能的依赖性增高[27]而引起FOG。

4 执行控制网络

执行控制网络(executive control network, ECN)又称中央控制网络,在高级认知中发挥重要作用,并自上而下进行目标导向的高级认知控制,其核心为背外侧前额叶皮层[28]。BHARTI等[29]通过ICA方法发现FOG患者ECN与FPN间FC减低,且与FOG严重程度相关。有学者[28,30]提出PD伴FOG执行障碍模型:额叶认知区域与基底节耦联降低,导致执行控制区域被大量招募以补偿步态自动性而造成FOG,并认为执行功能障碍致FOG是认知-基底节解耦联的结果,故上述模型亦称为认知模型。

5 默认模式网络

默认模式网络(default mode network, DMN)与认知有关,在静息态时活跃,而在外部导向自上而下的认知任务时失活;DMN活动与大脑其他网络活动呈负相关[31-32]。ICA研究[16]结果显示,PD患者DMN内连通性增加,且额叶功能评定量表(frontal assessment battery, FAB)与DMN功能连通性呈负相关;DMN内FC增高可能是FOG患者认知下降的代偿机制。YU等[16]报道,PD伴FOG患者DMN与DAN间负连接增强,可能是认知功能降低的神经代偿。POTVIN-DESROCHERS等[33]认为多巴胺药物可影响DMN功能。

6 基底节网络

基底节网络(basal ganglia network, BGN)功能紊乱在PD病理学中具有核心作用。BHARTI等[29]发现PD伴FOG患者BGN内FC增加,且与患者开期状态下计时起立-行走(timed up and go, TUG)持续时间呈正相关。POTVIN-DESROCHERS等[34]以双侧基底节核团、丘脑、桥脚核(pedunculopontine nucleus, PPN)为种子,发现PD伴FOG患者丘脑和外侧苍白球(globus pallidus, GP)与视觉区FC增强,左侧壳核与左侧舌回和小脑FC增强。MIRANDA-DOMNGUEZ等[35]发现,PD伴FOG患者左侧GP与躯体感觉皮层间FC增强,且与FOG相关膝盖颤抖严重程度呈正相关。将杏仁核定义为种子点的研究[36]结果显示,PD伴FOG患者右侧杏仁核与右侧壳核间FC增强,左侧杏仁核与FPN间抗耦联性增强,而壳核与FPN抗耦联性降低;且害怕跌倒得分与左、右杏仁核与FPN间FC呈负相关,与左杏仁核与左壳核间FC呈正相关。

PD伴FOG的神经机制与情绪、焦虑、抑郁等有关的边缘系统改变(右侧海马及右侧杏仁核等)与FOG相关[13]。纹状体需同时处理多个互相分离但存在联系的运动回路、认知回路和边缘回路信息[37]。PD患者纹状体多巴胺神经元退化[10],导致无法同时处理来自运动、认知和边缘皮质-纹状体-丘脑回路的信息而产生FOG[38-39]。

动态功能网络连接(dynamic functional network connectivity, dFNC)分析可通过评估FC的时空分布或强度变化而捕捉大脑时间与空间的交互作用[40]。GAN等[41]发现FOG患者大脑BGN与DMN、视觉网络间功能耦联增强,且其持续时间与FOG严重程度相关,提示认知网络与BGN间FC改变为适应不良补偿,最终导致认知网络过载和崩溃而减弱了对BGN输出的抑制作用。

7 SMN

SMN由初级感觉运动皮层、次级躯体感觉皮层和补充运动区(supplementary motor area, SMA)组成[42]。SMA是控制步态、尤其启动迈步的关键[43]。PD伴FOG患者SMA的NE减低[13],可能影响其通过皮质网状束和网状脊髓束发送特定情境下跨步模式所需姿势的肌张力信息而致FOG。

PD伴FOG患者SMN与其他脑网络间亦存在FC改变。PD伴FOG患者DAN与SMN间FC受损[43]、SMN与mVN间FC降低[16]。同时,PD伴FOG患者左侧楔叶、双侧枕上回、双侧枕中回NE降低[13],而视觉信号传导又与注意力调节相关[44],提示SMN与注意网络、视觉网络间多种相互作用及解耦联与FOG密切相关。

8 重复经颅磁刺激治疗

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是非侵入性神经调控技术(neuromodulation technique, NMT),可降低或增加神经元兴奋性[45]。于rTMS治疗前、后分析PD伴FOG患者脑功能网络改变可从不同角度探索其神经机制。

SMA常为rTMS治疗FOG的靶向刺激脑区。MI等[46]发现,PD伴FOG患者GP与PPN间FC增强;经高频rTMS治疗后,部分患者大脑FC模式趋向正常。但有学者[47]提出皮层控制适应不良假说,即PD伴FOG患者大脑皮层控制增加可能对步态有害。LENCH等[27]发现PD 伴FOG患者经低频rTMS治疗和步态训练后症状较前改善,且SMA与执行控制及认知区域的FC降低,与中央后回的FC增加;但该研究并未排除安慰剂效应。上述研究结果存在差异可能与SMA内部异质性有关[48]。PD伴FOG患者对rTMS刺激位置及刺激频率反应存在差异,提示其脑功能改变可能存在不同亚型,有待后续深入探索。

9 小结与展望

随着脑网络研究的不断深入,PD伴FOG患者脑功能网络异常机制逐渐得以揭示。目前各研究多依赖医师判断及患者主诉识别FOG,且相关脑网络分析结果较分散;且PD伴FOG患者常服用左旋多巴类药物,其对脑网络的影响不容忽视;未来应针对上述问题加以完善。

利益冲突:全体作者声明无利益冲突。

作者贡献:赵梦婉查阅文献、撰写和修改文章;卜书婷修改文章;范国光审阅文章。