放射性核素诊疗一体化临床研究进展

宋祥铭,吕小迎,兰晓莉

(华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科 分子影像湖北省重点实验室生物靶向治疗教育部重点实验室,湖北 武汉 430022)

诊疗一体化成像于2005年首次用于肿瘤放疗规划[1]。放射性核素诊疗一体化包括核医学分子影像及靶向放射性核素治疗(targeted radionuclide therapy, TRT),利用放射性药物在细胞、分子水平诊断疾病,筛选可获益于TRT者,并监测治疗后改变,以便及时调整治疗方案;放射性治疗药物聚集于病灶,通过其在衰变过程中发射的带电粒子引起的辐射生物学效应治疗疾病。核医学将分子影像与TRT的内照射治疗优势相结合,开辟了诊疗一体化“所见即所治”的新局面。

1 相关药物

目前用于放射性核素诊疗一体化药物的主要结构包括性质适宜的放射性核素、对目标靶点具有高亲和力与特异性的配体分子以及二者的连接体。放射性核素在衰变过程中释放出不同类型的射线,其中99Tcm、18F、68Ga与64Cu可产生γ射线或β+射线而用于SPECT或PET显像;部分核素可释放高能α粒子、β-粒子或俄歇电子而损伤肿瘤细胞与肿瘤微环境中间质细胞的DNA并抑制DNA修复,进而杀伤肿瘤。目前发射β-粒子的放射性核素有131I、177Lu与90Y等,以及发射α粒子的225Ac、212Pb与213At等[2]临床应用最为广泛。应用123I/131I、124I/131I、68Ga/177Lu、99Tcm/188Re与64Cu/67Cu等核素配对,可实现一体化诊断与治疗。

理想的放射性药物应满足以下要求[3]:①连接放射性核素后,与其对应受体具有高亲和力,可高特异性与之结合;②体内代谢循环半衰期与对应放射性核素半衰期相匹配;③安全可靠,对非靶组织的毒性低、可接受。131I是核医学使用最早且应用最广的诊疗一体化放射性核素,可靶向钠碘转运体(sodium iodide symporter, NIS)。目前对于模拟肾上腺素类似物、靶向生长抑素受体(somatostatin receptor, SSTR)、前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)与趋化因子受体4(C-X-C chemokine receptor type 4, CXCR4)等的研究均已较为深入,且已开发出多种类型的相应配体,包括小分子药物、多肽类及不同大小的完整或片段抗体等。放射性核素依靠双功能螯合剂及药代动力学修饰连接子等与配体耦联。

2 临床应用

2.1124I/131I131I广泛用于治疗分化型甲状腺癌,释放的β-粒子平均组织穿透距离约1 mm,可直接作用于术后残余甲状腺组织及转移灶而产生“交叉火力”效应,且较少破坏周围正常组织;利用131I同时发射的γ射线可行SPECT全身显像,以观察体内残余摄碘病灶,但图像质量较低[4]。

124I PET/CT为甲状腺肿瘤诊疗一体化提供了新方法。RUHLMANN等[5]报道,124I PET/CT和131I SPECT/CT对具有摄碘能力的甲状腺癌转移灶的检出率分别为98.24%(223/227)和99.12%(225/227),二者符合率97.36%(221/227),提示124I PET/CT用于个体化治疗甲状腺癌具有可行性。此外,124I PET/CT对部分淋巴结转移的敏感度亦高于131I SPECT/CT[6]。

放射性碘难治性甲状腺癌(radioiodine refractory thyroid cancer, RAIR-TC)通常为“失分化表型”,肿瘤细胞NIS表达降低,常规131I治疗难以起效,对其进行“再分化”治疗的目的在于恢复肿瘤细胞的摄碘能力,使131I治疗RAIR-TC成为可能;分别于治疗前与治疗后进行124I PET/CT扫描有助于判断病灶碘摄取恢复情况并辅助后续治疗[7]。

2.2123I、124I/131I-间碘苄胍(metaiodobenzylguanidine, MIBG) MIBG是去甲肾上腺素类似物。123I-MIBG广泛用于诊断嗜铬细胞瘤[8]、副神经节瘤(pheochromocytoma and paragangliona, PPGL)、神经母细胞瘤(neuroblastoma, NB)[9]及神经内分泌肿瘤等。124I-MIBG PET探测肿瘤效率高,有助于诊断与筛选适于接受高度特异性活性(high specific activity, HSA)131I-MIBG治疗者,其图像质量较好,早期诊断嗜铬细胞瘤准确率高,再分期效果佳[10];且对伴远处转移的复发性NB,低剂量124I-MIBG PET可较123I-MIBG SPECT/CT检出更多病灶[11]。HSA131I-MIBG是被美国食品与药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准用于治疗无法手术、已广泛转移且MIBG显像阳性PPGL的首种药物,可减少内分泌和心血管系统不良反应[12],亦有助于改善PPGL患者预后并控制血压[13]。

2.368Ga/177Lu-DOTATATE 肽受体放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)应用发射α或β-射线的放射性核素标记肿瘤靶向多肽,后者与肿瘤细胞膜上的受体特异性结合后内化至细胞内,通过射线杀伤肿瘤细胞。以SSTR2为主的SSTR过表达是神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor, NET)的重要特征之一,使得生长抑素受体成像(somatostatin receptor imaging, SRI)及PRRT在NET中应用广泛。SRI最常采用放射性核素标记的生长抑素类似物(somatostatin analogue, SSA),主要包括68Ga-DOTATOC、68Ga-DOTATATE及68Ga-DOTANOC等,其与SSTR结合后形成的受体-配体复合物迅速内化,使SSTR阳性肿瘤呈现高对比度。CROWN等[14]对101例NET行68Ga-DOTATATE PET/CT检查,于1/3患者中检出了其他成像方式未能发现的原发肿瘤及隐匿性淋巴结、骨或肝转移。68Ga-DOTA-SSA对SSTR2具有高亲和力,其中又以DOTATATE亲和力最高,DOTANOC、DOTATOC次之[15];且SSTR PET定量参数与相应组织SSTR免疫组织化学评分具有良好相关性[16]。

临床管理NET及治疗PRRT中可常规使用SSTR PET。对PRRT的治疗反应主要取决于靶病变SSTR表达。基线SSTR PET可提供SSTR表达水平及肿瘤异质性相关信息;改良Krenning评分或可直接以肿瘤摄取≥肝脏本底作为PRRT纳入标准[17]。治疗前SSTR PET也可用于预测PRRT治疗反应及无进展生存期(progression free survival, PFS)[18-19]。SHARMA等[19]认为基线最大标准摄取值<13.0的单发病变对177Lu-DOTATATE PRRT的治疗反应较差、PFS较短。SSTR成像亦可用于评估治疗反应[20-22],以指导个体化PRRT。

基于诊疗一体化,SSA PRRT已成为治疗NET的有效手段,主要以177Lu和90Y作为治疗性核素,且以前者为主。177Lu-DOTATATE治疗晚期中肠NET可延长患者OS,安全性较高[23],可使原发肿瘤从无法切除变为可切除[24];但相关临床PRRT方案未考虑个体差异的影响。一项Ⅱ期临床试验[25]以预定肾脏剂量为限值调整PRRT治疗周期,获得了更持久的反应及更高生存率,且未引起明显毒性反应。PRRT有效性和安全性仍有很大改进空间,迄今尚无以最佳肿瘤吸收剂量为目标的剂量学优化方案。相比β-粒子,α粒子能量更高、穿透距离更短,用于靶向治疗优势明显。利用212Pb-DOTATATE[26]或225Ac-DOTATATE[27]等的SSTR靶向α核素治疗可为治疗177Lu-DOTATATE耐药者提供新的选择。

2.418F、68Ga/177Lu-PSMA PSMA为Ⅱ型跨膜蛋白,高表达于多数前列腺癌(prostate cancer, PC)细胞膜表面。PSMA PET/CT指导下的177Lu-PSMA治疗正在成为精确诊断和治疗PC的重要方法。靶向PSMA的脲基类化合物小分子抑制剂(18F-DCFPyL、68Ga-PSMA-11和68Ga-PSMA-617)PET/CT定位前列腺肿瘤、判断其T分期的准确率与盆腔多参数MRI(multiparametric MRI, mpMRI)相当,且18F-DCFPyL PET的定位效果优于mpMRI[28]。68Ga-PSMA-11 PET/CT检测淋巴结转移的准确率显著高于常规CT或骨扫描[29],可检出43% 前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)<0.2 ng/ml的生化复发,且检出率随PSA升高而上升[30];PSA变化范围较大时,18F-DCFPyL PET/CT对于根治性前列腺切除术后或放疗后首次生化复发的检出率更高[31]。

以177Lu-PSMA-617为代表的靶向PSMA放射性配体疗法(PSMA radioligand therapy, PRLT)广泛用于治疗PSMA PET显像阳性的转移性去势抵抗性PC(metastatic castration resistance PC, mCRPC)。HOFMAN等[32]以68Ga-PSMA-11 PET/CT筛选PSMA表达阳性的mCRPC患者,发现相比卡巴他赛,177Lu-PSMA-617治疗下PSA响应率更高且PFS延长,不良事件发生率更低。针对PSMA PET/CT显像阳性mCRPC患者行177Lu-PSMA-617联合标准治疗,可比单一标准治疗延长PFS与OS,并显著延后出现症状性骨骼事件或死亡的时间[33-34]。目前雄激素受体通路抑制剂(androgen receptor pathway inhibitor, ARPI)与化疗是治疗mCRPC的一线方案,但部分病例于ARPI治疗后仍发生疾病进展。SARTOR等[35]对ARPI治疗后进展但未接受过化疗的mCRPC患者行177Lu-PSMA-617治疗,发现相比换用其他ARPI相比,可显著延长放射学PFS。

理想情况下应以同种核素标记药物进行诊断与治疗,如64Cu与67Cu可分别标记相同配体分子。一项多中心前瞻性Ⅰ期临床研究[36]结果显示,64Cu-SAR-bisPSMA检测经组织病理学证实但未经治疗PC的能力与其安全性均良好。相比68Ga-PSMA-11 PET/CT,64Cu-SAR-bisPSMA携带2个配体基团靶向PSMA,克服了单一PSMA配体探针低吸收和低保留的缺陷,可增加肿瘤摄取并检出更多病灶。已有多中心剂量递增临床试验[37]结果显示,64Cu/67Cu-SAR-bisPSMA可用于诊断,筛选及治疗表达PSMA的mCRPC患者。

2.568Ga-PentixaFor/177Lu-PentixaTher CXCR4高表达于多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤,适用于分子影像诊断和TRT[38]。靶向CXCR4的放射性示踪剂可精确反映疾病位置,目前以68Ga-PentixaFor研究最为广泛。相比18F-FDG,68Ga-PentixaFor识别多发性骨髓瘤的准确率较高,肿瘤摄取与分期、反映疾病活动度的多种标志物相关[39];基于CXCR4的PET显像可用于选择适合177Lu/90Y-PentixaTher治疗的患者。骨髓为最易发生177Lu-PentixaTher急性中毒的器官[40],其吸收剂量具有高度异质性。177Lu/90Y-PentixaTher可用于同种异体造血干细胞移植前清髓治疗,但肾脏成为CXCR4定向放疗的剂量限制器官。

3 放射免疫显像与治疗

依靠抗体与抗原间的高亲和力与高特异性,以结构完整的单克隆抗体及其片段衍生物为载体搭载放射性核素,可针对同一靶点实现一体化放射免疫显像(radioimmunoimaging, RII)与放射免疫治疗(radioimmunotherapy, RIT)。FDA已批准90Y-ibritumomab tiuxetan替伊莫单抗(Zevalin)和131I-tositumomab托西莫单抗(Bexxar)与白细胞共同抗原CD20结合用于治疗淋巴瘤;国内则已批准131I-肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液及131I-美妥昔单抗注射液上市,前者主要靶向作用于肿瘤坏死区域中的变性、坏死细胞,后者可与肝癌细胞膜蛋白中的HAb18G抗原结合,用于无法手术切除或术后复发的原发性肝癌,以及不适宜行TACE治疗或经TACE治疗无效、复发的晚期肝癌;此外,针对靶向表皮生长因子受体、人表皮生长因子受体-2、癌胚抗原、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3与间皮素等临床研究正在进行中。

抗体药代动力学的特殊性及肿瘤微环境的复杂性给RII和RIT带来重大挑战。完整单克隆抗体分子量大,主要通过肝脏代谢,易沉积于肝、脾与骨髓,在实体瘤中的渗透效果不理想。采用纳米抗体可增强肿瘤浸润,但在体时间较短[41]。使用预靶向新型给药策略可提高安全性。自组装和解组装的新型蛋白质工程技术及开发Affibody分子等新型载体有助于推动RIT发展[42]。

4 小结

放射性核素诊疗一体化为诊断及治疗恶性肿瘤带来新的希望。131I已用于甲状腺癌临床诊疗;以68Ga/177Lu-DOTATATE、68Ga/177Lu-PSMA等为代表的PRRT和PRLT已获FDA批准,并在国内开展Ⅲ期临床试验。随着已有药物临床应用的拓展和创新药物的不断研发,放射性核素诊疗一体化应用前景广阔。

利益冲突:全体作者声明无利益冲突。

作者贡献:宋祥铭查阅文献、撰写文章;吕小迎撰写文章;兰晓莉指导、审阅文章、经费支持。