香砂六君子汤治疗功能性消化不良Meta分析*

吕方怡 毛雷鸣 周丽芳 周素芳

功能性消化不良(Functional Dyspepsia,FD)是一种排除器质性病变的常见消化系统疾病,以上腹疼痛或烧灼感、餐后饱胀、恶心呕吐为主要特征。随着现代生活压力增大、生活节奏改变,和长期不良的饮食习惯,导致FD的患病率逐年上升,据流行病学调查显示,FD在全球的发病率达5%～11%[1],中国的发病率为18%～45%[2]。该病影响患者的消化和吸收功能,复发率高,严重的还会诱发抑郁、焦虑等。目前现代医学尚未明确其病因。研究表明,胃酸的异常分泌和幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,HP)的感染与FD的发生密切相关[3]。西医现阶段对于FD的治疗多为抑制胃酸、根除HP、促进胃肠动力及精神心理调节,但其不良反应较多且易复发,临床上缺乏针对性强且安全有效的治疗方案。

中医药在消化疾病的治疗中因多靶点、多途径、毒副作用小等优势受到广泛关注。香砂六君子汤由党参、茯苓、白术、炙甘草、半夏、陈皮、砂仁、木香8味药物构成,主要功效为益气补中、健脾温胃、燥湿化痰[4]。虽然香砂六君子汤在许多临床报告中被用于治疗FD,并显示出良好的疗效,但目前尚缺乏严格、规范的系统评价[5]。因此,本研究采用Meta分析方法,对临床研究进行整合分析,旨在为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索本研究在CNKI、VIP、Wanfang、CBM、PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library等数据库中进行检索,检索时间跨度为各数据库的建库时间至2023年2月1日。检索使用主题词和自由词相结合,中文检索词包括“功能性消化不良”“非溃疡性消化不良”“上腹疼痛综合征”“餐后不适综合征”“香砂六君子”。英文检索词包括“Functional Dyspepsia”“Epigastric Pain Syndrome”“Postprandial Discomfort Syndrome”“Xiang Sha Liu Jun Zi”。

1.2 纳入标准①研究类型:RCTs,包括使用盲法或非盲法。②研究对象:纳入符合罗马III或罗马IV诊断标准患者。③干预措施:试验组使用香砂六君子汤加减方治疗,加减味数不超过原方1/2;对照组使用西药治疗,其治疗方案符合《功能性消化不良中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[6]。④主要观察指标:总有效率,疗效评定标准参照《证候类中药新药临床研究技术指导原则》[7]。⑤次要观察指标:血浆胃动素水平、复发率、不良反应。

1.3 排除标准①虽采用随机方法,但未设立对照组或自身对照;②治疗组使用香砂六君子汤合并西药治疗,或同时使用中医其他方剂、针灸、耳穴等;③无法获取全文、结果数据不完整或无相关结局指标。

1.4 评价方法

1.4.1 数据提取由2位研究者使用统一标准的数据收集表格,提取纳入文献作者、发表年份、干预措施、试验组与对照组样本量、疗程、观察指标、失访率等资料。提取的相关信息由2位研究者相互核对,如存在分歧,应与第3位研究者合作解决分歧,最终决定是否纳入该文献。

1.4.2 文献方法学质量评价2位研究人员使用Cochrane偏倚风险评估工具,对每篇论文的偏倚风险进行独立评估。评估涉及研究的7个方面,包括随机分配方法、分配方法隐蔽、患者和研究者盲法的实施情况、结局评价的盲法实施情况、研究结果的完整性、结果数据的选择性报告以及其他偏差来源。每篇论文的偏倚风险根据上述7个条目被评定为低风险、高风险或不确定性。如果2位研究人员对某篇论文的评估存在分歧,则需要与第3位研究人员协商,达成一致。

1.4.3 数据统计分析在进行统计分析时,选择Review Manager 5.3版本。对于连续性变量和分类变量的效应分析统计量,分别使用均数差(MD)和相对危险度(RR)进行计算,检验水准为α=0.05,并生成95%可信区间(95% Confidence Interval,95%CI)的相应森林图。异质性检验采用I2评估研究结果间的异质程度,若I2<50%,则采用固定效应模型;若I2≥50%,则应采用随机效应模型。同时,通过绘制漏斗图以分析文献发表偏倚情况。若存在发表偏倚,则需要使用剪补法评价其对结果的影响。

2 结果

2.1 文献筛选共检索到400篇文献,导入EndNote 20软件中,初筛去重得到206篇文献。通过阅读题名和摘要剔除内容明显不相关文献109篇,下载并阅读全文,最终选择28篇文献[5,8-34]进行分析。

2.2 纳入研究的基本特征纳入的28项研究总病例数2327例,试验组1229例,对照组1098例。其中,试验组采用香砂六君子汤加减治疗,对照组则采用西医常规治疗,包括抑酸药、促胃肠动力药、消化酶和中枢作用药物等。评估指标包括总有效率、血浆胃动素水平、复发率和不良反应。见表1。

2.3 纳入研究偏倚风险评估共纳入28个研究,其中12篇文献报告采用随机数字表法[5,9,10,13-17,21,26,32,33],其余研究仅报告采用了随机方法,没有提及随机分配序列是否隐藏。仅有6项研究报告了脱落病例情况[9,14,16,22,23,28],不确定研究数据和结果报告是否完整。只有8项研究报告了治疗后的随访记录[10,13,16,17,20,24,30,33],其中大部分随访时间集中在6个月,其他研究则未提及随访情况。目前还不清楚是否存在选择性发表和其他偏倚情况。见图1。

图1 纳入文献的偏倚风险评估所占比例

2.4 Meta分析

2.4.1 总有效率28项研究中只有1项未报告总有效率[21],故本研究纳入余下27项研究[5,8-20,22-34],评估香砂六君子汤加减方治疗FD的有效性。对纳入的27项研究进行异质性检验,I2=0,因此采用固定效应模型进行分析。合并后的效应量RR=1.20(1.16～1.25),差异具有统计学意义,因此认为香砂六君子汤加减方在治疗FD方面的疗效优于对照组。见图2。

图2 香砂六君子汤加减vs西医常规治疗总有效率

2.4.2 血浆胃动素水平4项研究报告了治疗前后血浆胃动素水平[13-15],I2=27%,这表明纳入研究的数据具有较好的同质性。因此,研究采用固定效应模型进行分析。结果表明:MD=21.78(17.02～26.54),差异具有统计学意义,表明治疗组与对照组相比,能显著提高血浆胃动素水平。见图3。

图3 血浆胃动素水平Meta 分析

2.4.3 复发率4项研究报告了治疗后的复发率[10,15,23,33],I2=0。纳入的研究同质性较好,采用固定效应模型。合并后的效应量RR=0.33(0.18～0.58),

差异具有统计学意义,表明香砂六君子汤加减方治疗FD后的复发率显著低于单纯西医治疗,提示中药治疗具有更好的远期疗效。见图4。

2.5 不良反应13项研究[5,9,10,13-16,22-24,26-28]报道了FD患者治疗后的不良事件情况,其中6项研究[5,9,15,24,26,27]详细记录了不良事件的发生情况,异质性检验结果显示I2=61%,存在轻微异质性,使用随机效应模型,合并后的效应量显示:RR=0.39(0.14～1.09)。结果表明,试验组不良反应发生率低于对照组,但P>0.05。因此,暂时无法确定香砂六君子的安全性是否优于西医常规治疗。见图5。

图5 不良反应Meta分析

2.6 偏倚检验及剪补法对本次Meta分析中涉及主要结局指标的28篇文献进行发表偏倚检验,见图6。此外,进一步用Eeggr和Begg检验定量判断是否存在发表偏倚,发现Eeggr’s test和Begg’s test 的P值为0.0001<0.05,这表明本次Meta分析所涉及的文献存在发表偏倚。为了纠正这种偏倚,选择剪补法进行校正,经过5次迭代,最后虚拟出10篇文献结果,剪补后一共37篇,不存在发表偏移。然而,37篇合并后的效应量RR=1.14(1.10～1.18)。把剪补前的结果和剪补后的结果对比,发现结果仅出现了轻微变化,可以推断现有的Meta分析结果是相对稳定的。见图7。

图6 文献偏倚漏斗图

图7 校正后的漏斗图

3 讨论

本研究对纳入的28篇原始研究数据结果通过定量合成分析发现,香砂六君子汤加减治疗FD的临床有效率优于西医对照组,在血浆胃动素水平、复发率等方面也具有一定优势,并且尚未发现任何严重不良反应。但仍需指出,本研究存在一定的局限性,如:①香砂六君子汤是补气健脾代表方剂,从辨证论治的角度而言,它更适用于具有脾气虚证的患者。然而,只有少数原始研究提到了中医证型作为纳入患者的标准。②纳入28项研究的原始数据均来自中国。其中只有11项研究对随机方法和实施作了详细说明,存在一定的方法学缺陷。此外,只有8项研究提及未发生失访情况,其他研究并未提及失访情况,影响了本研究结果的长期疗效可信度。③纳入的RCTs存在一定程度上的偏倚风险,虽通过剪补法对其进行了校正,新的研究成果或报道可能会对Meta分析的结果产生一定的影响;④各个研究在使用香砂六君子汤加减方时药物剂量、服药时间和疗程等因素存在差异,这些差异可能会影响合并后的结果。

鉴于本次Meta分析所纳入的文献存在一定质量和数量限制,因此在未来的临床研究中应考虑以下几点:①应清楚地报告随机序列的生成方式和随机分配的执行情况,以提高研究的可靠性;②建立相关标准,以统一中医药治疗方案、疾病诊断、结局评定和安全性评估;③加强长期疗效随访和安全性指标监测,详细报告过程中脱落情况;④本研究虽然通过循证系统评价得出香砂六君子汤治疗FD有一定疗效,但也可能存在偏差,为了保证RCTs的可靠性,需要加强其临床设计方法,确保随机化的真实性,并合理分配样本量,采取盲法、切实地对照,为了进一步提高RCTs的质量,需要进行严格的不良反应监测和记录,并进行远期随访。此外,还需要开展长期治疗、大样本和多中心的RCTs,进一步验证研究结果,这将有助于香砂六君子汤加减方治疗FD在未来得到更深入的研究和推广。