补中益气汤联合小柴胡汤在脾肺气虚型肺结节中的应用

宗 飞 王 健 张而兰

肺结节是指直径≤3 cm的局灶性、类圆形、密度增高的实性或亚实性肺部病变[1]。中医对肺结节的认识历史悠久,根据其临床表现多属“肺积、窠囊、肺痹、肺疽”范畴。《杂病源流犀烛》载:“邪积胸中,阻塞气道,气不得通,为痰……正不得制之,遂结成形而有块”。明确指出肺结节与痰、瘀密切相关[2]。另外,肺结节病程较长,根据中医整体观念和辨证论治理念,当治以扶正祛邪为主,把握核心病机,兼以顾护脾胃,予补肺健脾、化痰消瘀、清热解毒、散结通络等药物[3]。补中益气汤出自《脾胃论》,具有补中益气功效[4]。小柴胡汤则具有和解少阳之功,可升阳固表、疏肝健脾和胃,在多种疾病治疗中具有一定疗效[5]。既往研究显示,补中益气汤合小柴胡汤可以改善肺功能和调节免疫指标,推测这可能有助于肺结节的康复和治疗[6]。目前补中益气汤联合小柴胡汤治疗脾肺气虚型肺结节报道较少。本研究基于肺结节中医辨证理论采用补中益气汤联合小柴胡汤治疗脾肺气虚型肺结节,探讨其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年1月—2022年6月厦门市中医院诊治的90例脾肺气虚型肺结节患者,采用单盲法分为对照组和研究组,每组45例,均签署知情同意书,自愿参与本研究。2组患者一般资料差异无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

表1 2组患者临床基线资料比较 (例,

1.2 纳入与排除标准纳入标准:①经肺CT确诊,符合《肺结节诊治中国专家共识(2018年版)》[7]诊断标准,中医证型为脾肺气虚型[8];②单发肺结节,且直径≤1 cm;③首次诊治,既往未行手术、放化疗及靶向治疗等;④无补中益气汤及小柴胡汤禁忌证。排除标准:①合并严重心脑血管疾病、肺部良恶性肿瘤、自身免疫性疾病;②近6个月服用过影响免疫功能药物。

1.3 治疗方法观察组给予补中益气汤合小柴胡汤治疗,组方:党参10 g,黄芪10 g,柴胡10 g,法半夏10 g,白术10 g,茯苓10 g,郁金10 g,浙贝母10 g,陈皮10 g,黄芩10 g,炙甘草10 g,大枣10 g,川芎20 g,煅牡蛎30 g。制成400 ml煎剂,口服,200 ml/次,2次/d。对照组给予安慰剂(天然色素及生理盐水制成),口服,200 ml/次,2次/d。2组患者均治疗3个月。

1.4 观察指标①肺结节直径:CT下测量肺结节最大径;②炎症因子、免疫功能、miR-200b及miR-200c:患者空腹8 h后于次晨取肘静脉血20 ml,其中10 ml全血用于检测T淋巴细胞(CD3+、CD4+、CD8+),10 ml全血3000 r/min离心15 min后取血清检测炎症因子(TNF-a、IL-β及IL-6等)、miR-200b及miR-200c,其中T淋巴细胞采用流式细胞仪检测,炎症因子采用酶联免疫吸附法检测,miR-200b及miR-200c采用实时荧光定量PCR检测,选择U6为内参,计算相对表达量;③观察治疗期间2组患者出现并发症情况。

1.5 统计学方法采用Sigmaplot 12.5软件进行统计学分析。2组脾肺气虚型肺结节患者间均数比较,采用t检验;计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者肺结节最大径比较2组患者治疗前肺结节最大径差异无统计学意义;治疗后2组患者肺结节最大径均较治疗前显著降低(P<0.05);观察组治疗后肺结节最大径显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者肺结节最大径比较

2.2 2组患者炎症因子及T淋巴细胞比较2组患者治疗前TNF-α、IL-1β、IL-6、CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞水平差异无统计学意义(均P>0.05);治疗后,2组患者TNF-α、IL-1β、IL-6、CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞水平均较治疗前显著降低(均P<0.05),观察组治疗后TNF-α、IL-1β、IL-6、CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞水平均显著低于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 2组患者炎症因子及T淋巴细胞比较 (例,

2.3 2组患者miR-200b及miR-200c比较治疗前,2组患者miR-200b及miR-200c方面的差异无统计学意义(均P>0.05);观察组治疗后miR-200b及miR-200c均显著高于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 2组患者miR-200b及miR-200c相对表达量比较 (例,

2.4 2组患者并发症比较2组脾肺气虚型肺结节患者治疗前后无明显并发症发生。

3 讨论

肺结节的病机主要由正气不足、邪气内盛、肺脾虚弱兼七情气郁、外有六淫侵袭等导致毒阻肺络、邪气留滞、气郁痰阻、血瘀结聚[9,10],肺结节在辨证诊治方面分为局部和整体2个方面,从常见证候角度辨证论治,注重标本同治、强调防治并重[11,12]。补中益气汤及小柴胡汤具有补中益气、升阳固表、疏肝健脾和胃等作用,实验发现其可显著改善动物模型免疫功能[13]。方华等[14]研究表明补中益气汤能显著改善肺功能。本研究采用补中益气汤联合小柴胡汤治疗脾肺气虚型肺结节,可显著降低患者炎症因子及T淋巴细胞水平,证实补中益气汤联合小柴胡汤可以调节免疫功能。研究进一步发现,补中益气汤联合小柴胡汤可显著降低脾肺气虚型患者肺结节最大径,证实补中益气汤联合小柴胡汤对脾肺气虚型肺结节的疗效。此外,补中益气汤联合小柴胡汤治疗脾肺气虚型肺结节患者无明显并发症,表明补中益气汤联合小柴胡汤治疗脾肺气虚型肺结节安全性极高,具有高效安全等优点。

miRNA为真核生物中长约21～23碱基的RNA片段,与目标mRNA结合后可调控基因表达,在肺结节的发生、发展及转归中具有重要价值[15,16]。miR-200b及miR-200c具有调控细胞增殖及凋亡功能,与肺结节发病机制密切相关,研究发现miR-200b及miR-200c在肺结节的良恶性鉴定中具有重要价值[17]。研究发现miR-200b及miR-200c在肺癌患者中显著降低,与肺癌患者TNM分期及恶性程度相关,在肺癌病情及预后评估中具有重要价值,在肺癌中表现为抑癌基因功能[18,19]。本研究中,补中益气汤联合小柴胡汤治疗脾肺气虚型肺结节后,miR-200b及miR-200c均显著升高,提示补中益气汤联合小柴胡汤可显著提高脾肺气虚型肺结节患者miR-200b及miR-200c水平,其显著降低脾肺气虚型肺结节最大径可能与降低miR-200b及miR-200c有关。

TNF-α是由单核/巨噬细胞分泌的一种可溶性多肽细胞因子,机体在感染或患有肿瘤时,产生大量的TNF-α,血清浓度增加,从而引发炎症[20,21]。IL-1β与IL-6是白细胞介素家族的重要成员,其释放是对肺部疾病的危险信号[22,23]。本研究显示2组患者治疗后TNF-α、IL-1β、IL-6均较治疗前显著降低,观察组治疗后TNF-α、IL-1β、IL-6均显著低于对照组。原因可能是经过中药调理,单核/巨噬细胞分泌的细胞因子降低,白细胞参与的免疫高炎症反应状态得到纠正和改善。

CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞是淋巴细胞亚群的成员,在肺部微环境中处于平衡状态,调节机体的免疫应答[24]。炎症发生时,其表达发生改变,平衡状态发生失衡。本研究显示,2组患者治疗后CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞均较治疗前显著降低,观察组治疗后CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞均显著低于对照组。有研究显示,CD4+T淋巴细胞可能会在治疗后升高,考虑本研究样本量需要扩大,或者增加无肺结节的健康人群进行对照,才能更好地反映肺部微环境的炎症状态变化[25]。

综上所述,补中益气汤联合小柴胡汤可显著降低脾肺气虚型肺结节最大径、炎症因子及T淋巴细胞,提高miR-200b及miR-200c,疗效较好而无明显不良反应,值得在临床上广泛推广。值得注意的是,本研究为单中心研究且病例数较少,补中益气汤联合小柴胡汤在脾肺气虚型肺结节中的疗效及安全性有待于进一步研究证实。