旋覆代赭汤联合耳穴压豆治疗胃癌CINV临床观察

王艳杰 田 伟 胡 越 刘艳刚

胃癌(Gastric Cancer)是临床最常见的癌症之一,据国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer)研究显示,2018年全球胃癌新增病例超过100万例,成为全球最常诊断癌症的第5位,且东亚国家发病率明显较高[1]。目前对于Ⅱ/ⅢA期、人表皮生长因子受体2(Her-2)阴性、错配修复蛋白正常/微卫星稳定(pMMR/MSS)的胃癌患者围术期接受FOLFOX方案的化疗仍为可选择的治疗方案之一,但化疗导致的恶心呕吐(Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting,CINV)等胃肠道不良反应可引起电解质紊乱、情绪低落、营养不良等现象,尤其在化疗早期即可出现恶心呕吐,继而使患者难以坚持完整的化疗周期,最终影响胃癌的治疗。因此,预防和治疗CINV显得尤为重要。现代临床上常用阿瑞匹坦、昂丹司琼、地塞米松、甲氧氯普胺等药物防治 CINV,但临床疗效参差不一,尤其是阿瑞匹坦虽然疗效好,但许多患者不愿接受其昂贵的价格。本研究采用耳穴压豆联合口服中药汤剂防治胃癌术后CINV 26例,并与盐酸昂丹司琼防治CINV 26例对照观察,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年1月—2022年12月于北京裕和中西医结合康复医院肿瘤中心住院的Ⅱ/ⅢA期52例胃癌术后患者。随机分为2组,各26例。治疗组中男性15例,女性11例;中位年龄59岁。对照组中男性14例,女性12例;中位年龄56岁。2组的基线情况比较,具有可比性(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者基线情况比较 (例,

1.2 诊断标准西医诊断标准:参照《胃癌规范化诊疗指南(试行)》[2]诊断为Ⅱ/Ⅲ期胃癌。符合《胃癌诊疗规范(2018年版)》[3]的TNM分期标准。中医诊断标准:参照《中医肿瘤学》[4]对胃癌进行辨证分型,共有肝胃不和型、痰湿凝结型、胃热伤阴型、气滞血瘀型、脾胃虚寒型、气血两虚型 6 种证型。

1.3 纳入标准①病理确诊为胃癌,且分期为Ⅱ/ⅢA期;②免疫组化及基因检测证实为Her-2阴性且pMMR/MSS;③治疗开始前均已接受至少2个周期的FOLFOX方案化疗;④肝肾功能、血常规等实验室指标提示无化疗禁忌证。

1.4 排除标准①患2种及以上恶性肿瘤;②参与本研究前3个月内接受过大剂量放疗;③存在严重的心脏、肾脏、肝脏基础疾病或血糖控制不理想;④合并严重的自身免疫性疾病;⑤存在明确的心理、精神疾病病史。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组采用FOLFOX方案化疗:奥沙利铂注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字 H20213313,规格:50 mg/10 ml)85 mg/m2静脉滴注,第1天;注射用亚叶酸钙(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字 H20023636,规格:0.1 g/支)400 mg/m2,静脉滴注,第1天;氟尿嘧啶注射液(天津金耀药业有限公司,国药准字 H12020959,规格:0.25 g/10 ml)400 mg/m2静脉推注,第1天,继以氟尿嘧啶注射液2400 mg/m2,持续泵入46 h。14 d为1个周期。化疗开始前30 min,常规给予盐酸昂丹司琼注射液(齐鲁制药有限公司,国药准字 H10970065,规格:4 ml/8 mg)8 mg静脉注射。

1.5.2 治疗组①西医治疗:同对照组。②耳穴压豆治疗:取穴:双耳神门、内分泌、脾、肝、贲门、胃、交感。操作:75%酒精棉签常规消毒上述穴位,待酒精干后,用镊子夹取粘有王不留行籽的耳穴贴压在穴位上,再用手指按压耳穴,由轻到重,以患者出现酸、麻、胀、痛、热,但能忍受为度。嘱患者每日按压所有穴位3次,每次共按压 5 min。为防止耳穴贴脱落及贴压时间过长致耳部不适影响疗效(如耳穴贴压处疼痛影响夜间睡眠),嘱患者每日共贴压12 h,每日更换1次,连续5 d。③中药汤剂治疗:采用旋覆代赭汤[旋覆花(包煎)120 g,赭石60 g,姜半夏45 g,生姜210 g,人参90 g,大枣60 g]辨证加减治疗,肝胃不和型加炙甘草20 g,山楂150 g,鸡内金120 g;痰湿凝结型加陈皮120 g,茯苓120 g,薏苡仁120 g;胃热伤阴型人参改沙参120 g,石斛90 g,鸡内金120 g;气滞血瘀型人参改丹参90 g,加柴胡90 g,青皮90 g,炒山楂200 g,鸡内金120 g;脾胃虚寒型人参改党参150 g,白术90 g,生姜改干姜200 g;气血两虚型加山药120 g,鸡内金120 g,茯苓120 g,每周1剂,取6 L水浸泡3 h,煎煮1 h得药液1400 ml,于化疗当日开始早晚餐后半小时,各温服100 ml,共服药7 d。

1.6 疗效判定标准比较患者治疗期间急性恶心呕吐(24 h内发生的恶心呕吐)的控制率;比较2组患者恶心、呕吐程度。以美国国立癌症研究所通用毒性标准(NCI-CTC)[5]评价恶心、呕吐程度。①恶心:0度:无恶心;I度:可进食,食量正常;Ⅱ度:食量明显下降,但可进食;Ⅲ度:不能进食。②呕吐:0度:无呕吐;Ⅰ度:24 h内1次;Ⅱ度:24 h内2～5次;Ⅲ度:24 h内6～10次;Ⅳ度:24 h内>10次或需输液。参照世界卫生组织(WHO)对抗癌药物的毒性及不良反应标准[6]。完全缓解:无呕吐;部分缓解:每日呕吐1～2次;轻微缓解:每日呕吐3～5次;无任何缓解:每日呕吐超过5次。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者急性恶心呕吐发生率比较治疗组急性恶心呕吐发生率较对照组明显下降,P<0.05,差异有统计学意义。见表2。

表2 2组患者急性恶心呕吐发生率比较 (例,%)

2.2 2组患者化疗第1周恶心及呕吐程度比较2组化疗第1周不同程度恶心发生率比较,结果提示差异无统计学意义。见表3。2组不同呕吐程度发生率比较,结果提示治疗组与对照组在第1天、第2天、第4天不同程度呕吐发生率比较,差异有统计学意义,P<0.05,化疗期间恶心及呕吐发生程度均随着治疗天数增加而不断减轻。见表4。

表3 2组患者恶心发生率比较 (例,%)

表4 2组患者呕吐发生率比较 (例,%)

2.3 2组患者临床疗效比较2组治疗后临床症状均好转,且治疗组较对照组完全缓解率较高,轻微缓解率较低,差异有统计学意义(P<0.05)。2组总有效率分别为100%(26/26)、65.4%(17/26),治疗组优于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组患者临床疗效比较 (例,%)

3 讨论

中医认为,化疗相关恶心呕吐(CINV)病位在胃,涉及肝、脾,化疗药物攻伐太过,至脾胃受损,运化无权,枢机不利,治疗当以理气和胃、燥湿运脾、降逆止呕为主。故笔者治疗时采用耳穴压豆及口服中药汤剂,内外协同的综合手段,以期改善症状。《医学真经》言:“十二经脉上终于耳”,提示全身经脉汇聚于耳,耳与全身脏腑经络密切联系,故中医学认为刺激耳穴可有效作用于全身经络,调整脏腑功能。本研究选取耳穴的神门、内分泌、脾、肝、贲门、胃、交感。其中,神门具有宁心安神、镇静止吐之功;内分泌能调节脏腑、疏通经络;脾可益气健脾、和中止呕;肝能条达气机、疏肝和胃以止呕;贲门为止吐要穴;胃具有调中焦、和脾胃、理气降逆之用;交感能调节自主神经功能,缓解因迷走神经兴奋而产生的恶心、呕吐。诸穴合用,共奏益气健脾、降逆止呕、调畅气机、宁心安神之功。旋覆代赭汤出自《伤寒论》,具有降逆化痰、益气和胃之功效,有研究证实,其在治疗反流性食管炎、顽固性呃逆、胆汁反流性胃炎、化疗后呕吐、糖尿病胃轻瘫、慢性咽炎、美尼尔综合征等方面具有较好的临床疗效[7]。基于网络药理学研究发现,旋覆代赭汤主要有效成分有119个,通过GO和KEGG富集分析发现,其治疗CINV是通过HIF-1、PI3K/Akt和TNF等信号通路发挥止吐作用[8]。王旺胜等[9]发现耳穴埋豆(选穴:脾、胃、皮质下、交感等穴位)联合帕洛诺司琼较单纯使用帕洛诺司琼明显降低了胃癌化疗后的恶心呕吐干呕等反应,减少发生频率,降低严重程度,并缩短了经历时间。孔晨等[10]对接受 SOX方案化疗的胃癌患者采用耳穴穴位(神门、胃、交 感、皮质下、脾和肝)贴压持续21 d,患者每天按压相关耳穴3次,每次不少于3 min,结果发现耳穴贴压可以有效降低胃癌患者口服SOX化学治疗药物引起的相关恶心、呕吐和腹泻症状的严重程度及持续时间。

杨海宁等[11]给予DCF方案化疗期间胃癌患者温通针法,结果发现2组患者治疗14 d时的胃脘胀痛、恶心呕吐、神疲乏力、气短懒言、便溏的证候积分较治疗前均升高,且对照组显著高于观察组;治疗14 d时观察组的呕吐程度及呕吐发生率与对照组比较,差异有统计学意义。冷静等[12]对胃癌患者在化疗前予以盐酸托烷司琼静脉滴注,观察组在此基础上服用小半夏汤,结果发现观察组恶心控制有效率为70%,对照组为26%,2组比较差异有统计学意义;观察组呕吐控制有效率为46%,对照组为16%,差异有统计学意义。目前较多临床研究均证实化疗期间给予中医药治疗方法可进一步改善患者的恶心呕吐症状。本研究中,2组患者在化疗前均给予昂丹司琼止呕治疗,治疗组加用耳穴压豆及口服中药汤剂,治疗组的急性恶心呕吐发生率较对照组有明显下降,差异有统计学意义。2组不同呕吐程度发生率比较,结果提示治疗组与对照组在第1、2、4天不同程度呕吐的发生率比较差异有统计学意义。以化疗开始1周内恶心呕吐的最高程度作为评估疗效的指标,结果提示,治疗组较对照组完全缓解率较高,轻微缓解率较低。本研究提示,采用耳穴压豆配合口服中药汤剂的综合手段与西医常规止吐药物联合使用可起到协同作用,改善胃癌术后患者化疗期间恶心呕吐症状。

有研究显示旋覆代赭汤对于化疗相关恶心呕吐无预防作用[13],笔者认为按照《伤寒论》原著之旋覆代赭汤方(旋覆花三两、人参二两、生姜五两、赭石一两、炙甘草三两、制半夏半升、大枣十二枚)换算为现代度量衡制度则每味药物的剂量应该为旋覆花135 g,赭石45 g,制半夏500 g,人参90 g,生姜225 g。用量均较大,而现代临床运用中诸药常常以9～15 g者多见,古今对比,降逆止呕疗效自然差强人意。笔者效仿《伤寒论》用药剂量,采用1周所用药物剂量用大容量煎药机,1次煎煮7日用量,每次取100 ml温服,临床观察止吐效果显著。笔者认为有必要在临床应用中就旋覆代赭汤方不同药物剂量与止吐疗效进行进一步研究。由于本研究纳入样本量较小,在化疗第1～7天的随访观察中未能发现研究对象不同恶心程度之间的变化差异,也未对化疗期间食欲下降情况进行详细评价比较,未来拟进一步增加样本量,做进一步观察。