右美托咪定在重症患儿镇静镇痛的有效性和安全性分析

黄颖，董鸿捌，陈云娥

厦门大学附属妇女儿童医院，厦门市妇幼保健院，厦门 361000

儿童重症监护室（pediatric intensive care unit，PICU）患儿处于强烈应激环境中，除对原发性疾病的治疗有影响，还可影响患儿的呼吸、循环、代谢、免疫及神经系统[1-2]。使用镇静和镇痛治疗保持患儿安全和舒适已成为PICU 治疗的基本环节，对临床治疗具有重要意义[3]。右美托咪定是一种高效的α2肾上腺素受体激动剂，可激动中枢神经系统α2受体脑干蓝斑区，而与γ-氨基丁酸受体（γ-aminobutyric acid，GABA）无关[4]，具有镇静、镇痛、抗交感及抗焦虑等作用，无明显的呼吸抑制，更适合于儿童的镇静镇痛，具有良好的临床应用前景。本研究讨论右美托咪定通过静脉持续给药对儿童镇静镇痛的影响，采用系统评价及Meta 分析右美托咪定用于儿童的有效性和安全性，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、ClinicalTrials.gov、维普数据库、CNKI 数据库和万方数据检索系统。文献检索时间从建库开始直至2021 年5 月，本文按PRISMA 原则进行系统评价及Meta 分析[5]。查找所有有关右美托咪定用于儿童重症监护室的随机对照研究。根据检索策略，使用自由词和主题词进行检索，并根据制订好的文献筛选标准来筛选相关文献。中文关键词包括“右美托咪定”“儿童”“婴儿”“镇静”“镇痛”“重症监护室”等；英文关键词有“Dexmedetomidine”“Child”“Children”“Infant”“Infants”“sedation”“analgesia”“intensive care unit”等。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究对象 儿童重症监护室（PICU）需镇静的非心脏病术后的患者，年龄小于18 岁。

1.2.2 干预措施 试验组采用以静脉给予右美托咪定为主的镇静方案，对照组采用安慰剂或其他镇静药物的镇静方案，分组设计上采用随机对照的原则。

1.2.3 结局指标 主要结局指标为安全性指标，包括谵妄、心动过缓、低血压的发生率以及死亡率；次要结局指标为有效性指标，包括PICU 住院时间、机械通气时间，被选中的文献至少包含以上结局指标之一。

1.2.4 研究设计类型 随机对照试验。

1.3 文献排除标准 对符合以下任何一条或多条的文献进行删除：①心脏病术后需进入PICU 治疗的患者；②右美托咪定非静脉管理试验；③已发表过、内容重复的病例报告、数据资料太少或描述不全的文献。

1.4 资料提取 根据所研究的目的，制订好数据信息提取表，所有的文献由两名研究者各自独立检阅并按题目或摘要的内容进行审阅，对于存在的分歧通过讨论或第三者独立评估的方式解决。

1.5 质量控制 由两名独立研究者将纳入的文献研究采用随机对照的研究评价量表，选用Cochrane 风险偏倚评估工具，制作偏倚风险总结图。

1.6 统计方法 对于无法合并的指标进行描述性分析，对可合并的指标采用RevMan5.3 软件进行统计分析。计数资料以数据风险差异（risk difference，RD）及其95%CI表示；计量资料，如采用同一指标测量时以加权均数差（weighted mean difference，WMD）为效应指标，否则计算标准化均数差（standardized mean difference，SMD）。研究的异质性采用I2和P值评价，若P≥0.1，I2＜50%为各研究间的异质性较小，可行合并分析，选择固定效应模型进行Meta 分析；若P＜0.1，I2≥50%，则研究结果间的异质性有统计学差异，先探讨异质性的来源，若均无法解释时可考虑使用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索国内外所有右美托咪定用于儿童重症监护室镇静的文献，初检文献共1742 篇，经过筛选后纳入6 项研究，具体文献检索流程的要求绘制成PRISMA 流程图。见图1。

2.2 纳入研究的基本特征 纳入研究的基本特征见表1。6 个研究共纳入试验组730 例，对照组751 例，以上研究试验组和对照组样本量明确，各研究均提及基线资料一致，具有可比性。

表1 纳入研究的一般特征

2.3 纳入研究的方法学质量 6 项纳入研究均为随机对照研究，根据随机分配方案、分配隐藏、是否施盲、是否出现脱落及失访病例进行方法学质量评估。见图2。

图2 纳入文献偏倚风险图

2.4 系统评价及Meta 分析结果

2.4.1 右美托咪定对儿童患者PICU 住院时间的影响 共2 项研究[6，8]报道了PICU 住院时间，其中右美托咪定组共73 例，对照组72 例，各项研究间异质性无统计学意义（P=0.59，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，与对照组比较，右美托咪定组PICU 住院时间明显缩短（SMD-0.72，95%CI-1.06～-0.39，P＜0.0001）。见图3。

图3 右美托咪定对儿童患者PICU住院时间的影响

2.4.2 右美托咪定对儿童患者机械通气时间的影响 共4 项研究报道了机械通气时间[6-7，9-10]，各研究间存在统计学异质性（P＜0.1，I2=81%），且由于这4 项研究的机械通气时间单位、数据分布类型、以及右美托咪定的使用剂量不同，因此我们采用描述性分析进行评价。童文佳[6]、Liu Y[9]、Saleh RH[7]等研究数据分布类型属于正态分布，童文佳等[6]研究右美托咪定组先予负荷剂量，随后以维持剂量输注，Liu Y等[9]的研究以负荷剂量持续输注，Saleh RH 等[7]研究使用维持剂量输注，结果均显示右美托咪定组比对照组机械通气时间缩短；Aydogan MS 等[10]这项研究采用中位数描述数据的均值，样本量较小，数据呈偏态分布，右美托咪定使用维持剂量输注，结果显示机械通气时间较对照组缩短。见表2。

表2 右美托咪定对儿童患者机械通气时间的影响

2.4.3 右美托咪定对儿童患者谵妄的影响 共2 项研究[9-10]报道了谵妄的发生率，其中右美托咪定组共56 例，对照组56 例，各项研究间异质性无统计学意义（P=0.68，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，与对照组比较，右美托咪定组谵妄的发生率明显降低（RD-0.14，95%CI-0.27～-0.02，P=0.03）。见图4。

图4 右美托咪定对儿童患者谵妄的影响

2.4.4 右美托咪定对儿童患者心动过缓的影响 共3 项研究[9-11]报道了心动过缓的发生率，其中右美托咪定组共76 例，对照组66 例，各项研究间存在统计学异质性（P=0.05，I2=66%），采用随机效应模型进行分析，与对照组比较，右美托咪定组心动过缓的发生率差异无统计学意义（RD0.05，95%CI-0.09～0.20，P=0.46）。见图5。

图5 右美托咪定对儿童患者心动过缓的影响

2.4.5 右美托咪定对儿童患者低血压的影响 共3 项研究[9-11]报道了低血压的发生率，其中右美托咪定组共76 例，对照组66 例，各项研究间异质性无统计学意义（P=1.00，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，与对照组比较，右美托咪定组低血压的发生率差异无统计学意义（RD0.00，95%CI-0.05～0.05，P=1.00）。见图6。2.4.6 右美托咪定对儿童患者死亡率的影响 共2 项研究[6，8]报道了死亡率，其中右美托咪定组共629 例，对照组660 例，各项研究间异质性无统计学意义（P=0.90，I2=0%），采用固定效应模型进行分析，与对照组比较，右美托咪定组死亡率明显降低（RD-0.06，95%CI-0.08～-0.03，P＜0.0001）。见图7。

图6 右美托咪定对儿童患者低血压的影响

3 讨论

理想和适度镇静可缩短机械通气时间、住院时间，能保证机械通气及相关辅助支持治疗的适当、有效进行[12]。右美托咪定属于一种强效、高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，具有镇痛镇静和抗焦虑抑制交感神经的作用，其优势在于达到靶目标镇静的同时，使患者能在刺激下被唤醒，减少其他镇静药物的使用量，很好地耐受气管导管和机械通气[13]。右美托咪定在感染性休克、器官保护方面发挥重要作用，而浅镇静较深镇静在缩短机械通气时间、ICU 住院时间及降低病死率方面有明显优势，有研究表明，轻度持续镇静可以缩短机械通气时间，减少ICU 住院时间，同时减轻炎症因子生成，使脓毒症的发生率降低，缩短PICU 住院时间及机械通气时间，这与本研究结果一致[6，14-16]。

有研究表明，20%～40%的危重患者会发生谵妄，其发生率与危重患者的ICU 住院时间、机械通气时间有关，是病死率增加的独立危险因素，导致病死率升高及认知功能障碍等并发症[17]。本研究显示右美托咪定组与对照组相比，可降低谵妄的发生率。苯二氮䓬类药物易导致谵妄发生的原因是由于能增加γ-GABA 与中枢性GABA 受体亲和力，影响脑内神经递质的水平，导致神经递质紊乱，增加谵妄的风险[4]。而右美托咪定发挥镇静作用的机制与γ-GABA受体无关，激活了内源性非快速动眼（NREM）促睡眠途径，可有效预防谵妄的发生，降低危重儿童死亡率。

右美托咪定产生典型的剂量依赖性双相血流动力学反应，其效应由中枢和外周神经系统的肾上腺素受体介导。大剂量的右美托咪定可能会引起外周的血管平滑肌的α2受体激活，血管收缩，导致短暂性高血压，低剂量的右美托咪定抑制交感神经释放儿茶酚胺和增加迷走神经的α2肾上腺素受体从而导致系统性低血压[18]。在儿童中右美托咪定诱发的高血压的报道有限，且由于高血压本身发生时间较短，此类数据临床采集存在困难，同时较难避免人为造成的数据遗漏最终影响结果的准确性，因此本次研究中，主要讨论右美托咪定与患儿低血压之间的关系。除外心脏功能紊乱的研究，符合纳入标准的文献共有3 篇，结果表明右美托咪定与对照组相比，差异无统计学意义。有研究表明右美托咪定对危重儿童心血管的影响的危险因素包括年龄小、剂量大、重复给药[19]。右美托咪定以维持剂量缓慢泵入可产生抗交感和增加迷走神经活性的作用，减少心肌的血流量，对低血压的影响呈一定的可逆性，当输液停止时，血压可恢复至正常。

右美托咪定对于心率的影响，不论是儿童还是成人，均有剂量依赖性心动过缓。除外心脏血流动力学影响大的心脏病术后患儿，最后纳入研究有3 篇，结果表明，右美托咪定组心动过缓的发生率无统计学意义。尽管有研究表明患儿使用右美托咪定后心电图表现为心率降低，窦房结恢复时间、基础窦性周期、文氏周期、房室结有效不应期及心房不应期均有延长，但收缩压、平均动脉压、呼吸频率和呼气末二氧化碳、氧饱和度、ECG 间期无明显变化，没有临床意义上的心动过缓[20]。

综上所述，右美托咪定作为一种新型的高选择性的α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗交感及抗焦虑等作用，且呼吸抑制小，在儿童重症监护患儿使用能够缩短PICU 住院时间及机械通气时间，减少谵妄的发生率，降低死亡率，且对心率及血压无不良影响，有利于重症患儿的转归。