急性缺血性脑卒中基于CYP2C19基因检测行抗血小板治疗的临床效果

郭秀梅 林小娟 吴静 林昭敏

缺血性脑卒中是脑血管病最常见类型，由脑部血液循环障碍引起，具有高发病率、高致残率、高病死率、高复发率的特点[1]。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[2]明确指出急性缺血性脑卒中处理包括早期诊治、早期预防再发及早期康复。通过积极控制危险因素，尽早规范化应用抗血小板药物，治疗并降低复发风险是缺血性脑卒中必要的手段。临床工作中，最常见2 种抗血小板药物为阿司匹林、氯吡格雷，是预防及治疗缺血性脑卒中的基础药物。《中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南》[3]明确指出，在预防血管事件中，氯吡格雷优于阿司匹林。因存在氯吡格雷抵抗现象，即使用标准剂量氯吡格雷，仍出现临床缺血事件，考虑与CYP2C19 等位基因缺失相关，缺失率高达58.8%[4-5]。本研究通过回顾性调查2022年1月—2023年2月就诊于福建省老年医院神经内科且确诊为急性缺血性脑卒中的病例，使用常规剂量氯吡格雷抗血小板聚集，其中部分病例行CYP2C19 基因检测，并根据基因结果调整抗血小板方案，而后出现进展性脑卒中发生率降低，进一步分析CYP2C19 基因检测指导个体化抗血小板治疗的必要性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性调查2022年1月—2023年2月就诊于福建省老年医院神经内科的156 例急性缺血性脑卒中患者，其中男性82 例，女性74 例。纳入标准：（1）符合缺血性脑卒中诊断标准即头颅磁共振显示为新发病灶。（2）发病时间＜2 d。（3）非溶栓治疗。（4）规范化使用氯吡格雷抗血小板治疗。排除标准：（1）其他类型脑血管疾病，如脑出血、短暂性脑缺血发作等。（2）氯吡格雷药物过敏。（3）既往有凝血功能异常疾病，如血友病、白血病等。（4）严重心肝肾功能不全。符合纳排标准有102 例，男性53 例，女性49 例。根据是否行CYP2C19 基因检测分组，对照组63 例，观察组39 例。本研究经福建省老年医院伦理委员会批准[伦审科研第（20230903）号]。

1.2 方法

对照组单纯使用氯吡格雷抗血小板治疗，氯吡格雷[赛诺菲（杭州）制药有限公司，国药准字H20056410，规格：75 mg）口服，75 mg/次，1 次/d，疗程≥6 个月。

观察组使用氯吡格雷抗血小板并行CYP2C19 基因检测，基因检测后统一治疗方案。快代谢型，标准剂量氯吡格雷75 mg/ 次，1 次/d ；中代谢型，增加剂量氯吡格雷150 mg/次，1 次/d，或更换抗血小板药物替格瑞洛（南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20193177，规格：90 mg），90 mg/次，2 次/d，口服；慢代谢型，更换抗血小板药物替格瑞洛，45 mg/次，2 次/d，口服，疗程≥6 个月。

1.3 观察指标

收集对照组与观察组病例基础资料，包括姓名、性别、年龄、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、基础病（高血压、糖尿病、脑卒中史）、吸烟、饮酒、高脂血症、美国国立卫生院卒中量表（National Institution of Health stroke scale，NHISS）评分。观察组CYP2C19 分布情况（包括基因类型、代谢类型）。磁共振影像资料由福建省老年医院影像科提供，磁共振仪器来自上海联影公司，型号为uMR560，1.5T，血脂、HCY 数据均来自福建省老年医院检验科，基因检测报告均来自广州欧蒙未一医学检验实验室。NHISS评分范围为0～42分，分值越高即神经受损越严重，参考骆嵩等[6]对脑梗死是否进展评价标准，分别在入院时和入院2 周行NHISS 评估，若临床症状进行性加重（入院2 周NHISS 评分较入院时＞2分）归为进展性脑卒中，与之相反（入院2 周NHISS 评分较入院时≤ 2 分）为非进展性脑卒中。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本均数t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组基线资料比较

2 组平均年龄、性别、高血压病、糖尿病、高脂血症、心房颤动、既往脑卒中史、高HCY、吸烟、饮酒、入院NHISS 值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 观察组与对照组基线资料比较

2.2 观察组基因分布情况

观察组入院均行CYP2C19 基因检测，有3 种代谢类型，6 种基因类型。见表2。快代谢型基因分型为*1/*1，构成百分比为7.69%，继续使用标准剂量的氯吡格雷；中代谢型基因分型为*1/*2、*1/*3，构成百分比分别为46.15%、15.38%，可更换其他抗血小板药物（如替格瑞洛等）或增加氯吡格雷剂量；慢代谢型基因分型为*2/*2、*2/*3、*3/*3，构成百分比分别为23.08%、5.13%、2.56%，需更换其他抗血小板药物。

表2 观察组39 例CYP2C19 基因分布情况

2.3 CYP2C19 基因检测对急性缺血性脑卒中疗效的影响

本研究2 组患者根据临床症状、入院时和入院2 周NHISS 评分评估疗效，分为进展性脑卒中与非进展性脑卒中，其中对照组与观察组进展性脑卒中分别为17 例与4例，非进展性脑卒中分别为46 例与35 例；对照组进展性脑卒中发生率为26.98%，观察组进展性脑卒中发生率为10.26%，差异有统计学意义（χ2＝4.123，P＝0.042）。

3 讨论

急性缺血性脑卒中是脑动脉闭塞最终引起脑组织梗死而出现神经功能障碍综合征，亦称急性脑梗死，目前是我国居民首位死亡原因[7]。“Time is brain”是针对急性缺血性脑卒中全球范围内的口号，即急性缺血性脑卒中有最佳时间窗，越早就医，获益越大。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[2]提出，在最佳时间窗内，血管再通（动脉取栓、静脉溶栓）挽救脑组织；对不符合上述治疗方案的，积极尽早行抗血小板治疗。临床工作中，氯吡格雷是最常使用的抗血小板药物之一，但部分患者规范使用氯吡格雷抗血小板后未能获益，考虑存在氯吡格雷抵抗现象，特别是亚洲人群，发生率高达65%[8]。

氯吡格雷抗血小板功能是通过选择性抑制二磷酸腺苷实现[9]。氯吡格雷抵抗现象机制尚不明确，但受多种内外因素影响，其中基因多态性是氯吡格雷抵抗关键性因素，特别是CYP2C19 基因[10-12]；此外，还与年龄、血小板反应性、药物相互作用等相关[13]。本研究中突变基因为CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3，其中后两者是基因突变主体，特别是CYP2C19*2，通过等位基因中外显子突变，提前终止蛋白质合成，编码蛋白催化活性降低或丧失，均可引起成CYP2C19 基因活性降低，进而导致对氯吡格雷代谢及活化效能降低，无法发挥有效的抗血小板能力，导致氯吡格雷抵抗，符合文献报道[14]；未见有CYP2C19*17，未有超快代谢类型。本研究中代谢型和慢代谢型根据基因检测结果调整抗血小板方案，符合氯吡格雷基因检测个体化治疗指南，但多篇文献提到中代谢型增加剂量获益并不明显[15-17]。对照组未行CYP2C19 基因检测，若存在等位基因突变，产生氯吡格雷抵抗现象，引起氯吡格雷代谢率降低，从而导致抗血小板作用减弱，未及时更换抗血小板药物，使患者在急性缺血性脑卒中治疗过程中临床症状进行性加重概率增高，即出现进展性脑卒中。

进展性脑卒中是指发病后多种危险因素共同作用引起神经功能进一步恶化或临床症状进行性加重，主要影响因素为梗死部位、抗血小板药物抵抗、血压、血脂等，主要发病机制为缺血进展、脑卒中复发、脑水肿等；因影响因素错综复杂且发病机制复杂多变，导致预后不佳，致残率、病死率更高，其发生率为13.3%～36.8%[18-19]。临床工作中需积极控制危险因素，针对进展性脑卒中不同机制予以针对性治疗，即早识别早防治，最终改善急性缺血性脑卒中患者预后。本研究中，进展性脑卒中发生率为20.59%，其中对照组进展性脑卒中发生率为26.98%，观察组进展性脑卒中发生率为10.26%。观察组进展性脑卒中发生率低，根据文献报道，可能早期行CYP2C19 基因检测，根据基因报告使用抗血小板药物有关[20-21]。本研究CYP2C19 基因检测对急性缺血性脑卒中疗效影响中，一定程度上表明CYP2C19 基因检测的必要性。

综上所述，我国氯吡格雷抵抗现象发生率较高，行CYP2C19 基因检测可预测该现象，对急性缺血性脑卒中的临床治疗、复发及二级预防具有重要临床意义；为预防进展性脑卒中发生，应及早识别，积极诊治，改善缺血性脑卒中最终预后；为使急性缺血性脑卒中患者最大程度获益，若过了最佳时间窗，必须尽早抗血小板治疗，行基因检测指导临床进行个体化精准治疗是可行的。