抗黑色素瘤分化相关蛋白5抗体阳性皮肌炎合并纵隔气肿的研究进展

戴玮泽

【摘 要】 抗黑色素瘤分化相关蛋白5抗体（抗MDA5抗体）阳性皮肌炎（DM）是特发性炎症性肌病（IIM）的一种特殊亚型，易发展为快速进展性间质性肺炎（RP-ILD），从而造成高死亡率。纵隔气肿（PnM）是抗MDA5抗体阳性DM罕见且严重的并发症，病死率高。目前抗MDA5抗体阳性DM合并PnM由于其罕见且疗效不佳而备受关注。现从多个角度总结相关文献，抗MDA5抗体阳性DM合并PnM发病机制主要有血管炎性病变导致肺泡壁的破裂、ILD导致肺泡压力升高导致肺泡壁破裂、使用糖皮质激素导致肺泡壁的破裂。危险因素主要为肺部间质性病变、高水平血清铁蛋白、咽痛、声嘶等。在PnM发展后期，需关注发热、淋巴细胞数减少、肺部感染等预后不良因素。目前治疗采用糖皮质激素联合他克莫司、环孢素，生物制剂（利妥昔单抗、托法替布）对于难治性患者有一定疗效。期望能为本病进一步研究提供参考。

【关键词】 皮肌炎；抗黑色素瘤分化相關蛋白5抗体；纵隔气肿；研究进展；综述

特发性炎症性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）是一组异质性自身免疫性疾病，可累及皮肤、关节、肺、心脏和胃肠道等多个器官。根据临床、组织病理学和血清学特征，IIM可分为几个亚组：皮肌炎（dermatomyositis，DM）、免疫介导的坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM）、包涵体肌炎（inclusion body myositis，IBM）、抗合成酶综合征（antisynthetase syndrome，ASS）［1］。其中，经典DM指有肌肉损伤（对称性近端肌无力）、皮疹（向阳疹、Gottron征、技工手）、肌炎客观依据表现的疾病。临床无肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM）为DM的特殊亚型，相较于经典DM肌肉损伤更轻，并且有典型的Gottron疹和向阳疹累积，约占DM患者的20%［2］。抗黑色素瘤分化相关蛋白5抗体（抗MDA5抗体）首次发现于CADM患者血清中，后研究发现，具有抗MDA5抗体的DM更易发展为快速进展性间质性肺病（rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD），且短期内有较高死亡率［3］。纵隔气肿（pneumomediastinum，PnM）是一种较为严重的疾病，其可致纵隔内气压升高，纵隔组织受压，严重时可致呼吸功能及循环系统异常甚至死亡。PnM是DM严重且罕见的并发症之一，导致更高的死亡率［4］。现对其研究综述如下。

1 抗MDA5抗体

抗MDA5抗体作为肌炎特异性抗体（MSAs）之一，2005年首次被SATO等［5］在CADM患者的血清中发现，最初被称为抗CADM-140，后来SATO等［6］通过免疫沉淀法确定了MDA5与CADM-140抗体自身抗原的同一性，故将其名称改为抗MDA5抗体。在呼吸系统方面，抗MDA5抗体阳性易造成RP-ILD的发生，大大增加了患者的死亡率。在亚洲，抗MDA5抗体阳性DM患者的ILD发生率高达90%～95%，并且高达80%的患者发展为RP-ILD［7］。同时，抗MDA5抗体阳性可增加DM患者90 d死亡率，特别是在可能发生RP-ILD的亚洲患者中。抗MDA5抗体阳性已成为预后不良的公认预测因素［8］。在皮肤方面，抗MDA5抗体阳性可造成手掌丘疹与皮肤溃疡的高发生率。与Gottron征不同，手掌丘疹通常位于手掌表面或手指的侧面，特别是在掌指关节和指间关节上。这些病变多具有中心象牙色，并且经常疼痛。皮肤破溃通常表现为位于Gottron征的深部疼痛性溃疡，涉及指甲褶皱、膝盖、肘部等关节部位［9］。NARANG等［10］研究152例DM患者发现，皮肤溃疡与抗MDA5抗体显著相关（P < 0.05）。

2 抗MDA5抗体阳性DM发生PnM机制

PnM是DM罕见的并发症。ABE等［11］回顾性观察2016年至2020年5家日本医院的119例

DM患者，其中有23例发生PnM，发生率为19.3%；KONO等［12］报道48例DM患者中，有4例并发PnM，发生率为8.3%。PnM同样也是DM严重并发症，在ABE等［11］的报告中，DM合并PnM组的死亡率（8.7%）显著高于DM未发生PnM组（3.0%）（P < 0.01）。抗MDA5抗体阳性DM并发PnM的可能性相较于DM发生率更高，在ZHOU等［13］的报道中，抗MDA5抗体阳性DM患者PnM的发生率为15.5%，明显高于DM患者发生率。同样，另一项Meta分析显示，抗MDA5抗体相关DM合并PnM发生率也有明显增加［14］。

自发性PnM的常见发病机制为Macklin效应，即各种诱因下导致肺泡压力骤然升高，导致局部肺泡破裂，游离气体进入肺间质，并沿血管周围间隙经肺门逐渐渗入纵隔；同时，亦可随着压力增高，脏层胸膜破裂进入胸膜腔而形成气胸。抗MDA5抗体阳性DM并发PnM目前提出的观点主要有：①血管炎性病变导致肺泡壁的破裂；②ILD导致肺泡压力升高进而导致肺泡壁破裂；③使用糖皮质激素导致肺泡壁的破裂。KONO等［12］研究发现，PnM发病与皮肤血管病变和较年轻的年龄呈显著相关性，但与肺部疾病的患病率无关。此外，他们发现，发生PnM的DM患者纤维支气管镜检查显示支气管黏膜上有白色斑块，显微镜检查证实为上皮下坏死，这一点佐证了PnM是由于血管炎性病变导致。目前，大部分人都认同血管炎导致PnM发生的观点，ILD被认为是PnM发生的危险因素，但并非其主要发生原因［15］。此外，对于糖皮质激素使用导致PnM的发生，目前证据并不充分，一方面，DM患者大部分使用糖皮质激素治疗，但PnM发病率并没有那么高。另一方面，在病例报告中也有DM患者在使用糖皮质激素前发生PnM［16］。

3 抗MDA5抗体阳性DM发生PnM的危险因素

目前，DM发生PnM的危险因素仍不清楚，在体征、实验室数据及性别方面有许多不同观点。肖栋梅等［17］研究对比16例抗MDA5抗体阳性DM合并PnM患者与12例未发生PnM抗MDA5抗体阳性DM的差异性，结果发现，PnM组血清铁蛋白水平、RP-ILD发生率相较于未发生PnM组更高（P < 0.05），而在性别及CADM方面差异无统计学意义（P > 0.05）。MA等［18］对93例患者（68例经典DM和25例CADM，其中有11例患者出现了PnM）进行回顾性分析，结果发现，与没有PnM的患者相比，PnM患者的RP-ILD、抗MDA5抗体、CADM诊断、皮肤溃疡的频率更高（P < 0.05）。最终在多因素分析下，他们认为皮肤溃疡是DM患者发生PnM的唯一独立危险因素（P < 0.05）。他们强调了皮肤溃疡对于抗MDA5抗体阳性DM发生PnM的危险性。此外，陈志涵等［19］发现，DM并發PnM组患者出现咽痛和声嘶临床表现者占80%，通过对比未发生PnM组，他们认为咽痛和声嘶症状是DM发生并发PnM的高危因素。总之，目前危险因素主要集中于RP-LID、抗MDA5抗体阳性、皮肤溃疡及声音嘶哑上，而在性别及CADM影响方面仍有争议。但目前抗MDA5抗体阳性DM合并PnM病例数较少，缺少进一步大样本量分析，未来还需进一步研究其危险因素。

4 抗MDA5抗体阳性DM合并PnM诊断

目前DM诊断仍依靠1975年发布的Bohan和Peter标准，即通过皮疹、肌肉损伤及实验室数据进行诊断，而对于抗MDA5抗体主要通过特异性血清抗体检查诊断。对于PnM的诊断，应结合临床表现、影像学检查等共同完成。患者PnM发作严重时通常会出现喘息、胸闷、心功能不全的表现。在体格检查方面可检测到皮下气肿（触及握雪感或捻发音），然而并不是所有患者体格检查都有皮下气肿的表现。在影像学方面，胸部CT作为PnM诊断金标准，可直接快速反映PnM情况。对于PnM患者，CT可表现为纵隔内血管、气管、食管旁的透亮气体影，并因器官及部位的不同可呈环形、括弧样及线样透亮影。抗MDA5抗体阳性DM患者易发生RP-LID，在体征上容易与PnM混淆，所以需要在患者发病前期及时完善胸部CT，以防延误病情。

5 抗MDA5抗体阳性DM合并PnM治疗现状

抗MDA5抗体阳性DM合并PnM通常采用药物及非药物2种方法进行治疗。常见的治疗药物为糖皮质激素、环磷酰胺、钙调神经磷酸酶抑制剂、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤及生物制剂。而非药物治疗包括氧疗、胸腔闭式引流和血浆置换。PnM患者强调早期治疗，在多个病例报告中，早期使用糖皮质激素联合环磷酰胺、他克莫司三联用药或糖皮质激素联合环孢素治疗后病情都可得到缓解［20-23］。另一方面，生物制剂的使用对于三联药物治疗不佳的患者有一定的帮助。在CHAN等［15］病例报告中，该患者后期使用利妥昔单抗控制了病情。同时，在REKIK等［24］的病例报告中，早期单独使用利妥昔单抗同样也可以治疗抗MDA5抗体阳性DM合并PnM患者。此外，JAK抑制剂为治疗提供了新方向。在KATO等［25］的病例报告中，抗MDA5抗体阳性DM合并PnM患者前期在使用糖皮质激素联合免疫抑制剂病情未有好转的情况下，后期使用托法替布可及时控制病情。药物与非药物联合治疗也很重要。在ALEXANDER等［26］报告的病例中，患者仅使用糖皮质激素联合氧疗最终取得了不错的效果。总体而言，抗MDA5抗体阳性DM合并PnM强调早期治疗。一方面，对于抗MDA5抗体阳性DM合并PnM患者多采用大剂量激素联合免疫抑制剂治疗，而PnM通常进展迅速，治疗效果因人而异。另一方面，由于使用生物制剂的患者数量少，仍需进一步观察疗效。此外，抗MDA5抗体阳性DM合并PnM患者在后期治疗时，由于药物和手术原因易出现肺部感染甚至呼吸衰竭死亡的情况，对患者十分不利。所以，需早期及时诊断后积极开展治疗。

6 抗MDA5抗体阳性DM合并PnM预后不良因素

抗MDA5抗体阳性DM合并PnM预后不良因素目前还在探索中。在DM合并PnM预后不良因素相关文章报道中，LI等［27］开展了一项双中心回顾性队列研究，分析了62例DM合并PnM患者（在其随访过程中共有35例患者死亡）；确立了发热和淋巴细胞数量减少为DM合并PnM独立的死亡危险因素，同时发现前3个月的生存期对长期生存至关重要，生存 ﹥3个月的患者趋于长期存活，治愈后PnM无明显复发趋势。梁美娥等［28］分析了92例自身免疫病（包括皮肌炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎等）合并PnM患者的相关危险因素，结果发现，肺部感染是死亡的重要危险因素（P < 0.05）。此外，ZHOU等［13］发现，在PnM发展后期肝功能更差（谷草转氨酶升高）及使用无创正压呼吸机的PnM患者死亡率更高（P < 0.05）。在抗MDA5抗体阳性DM预后不良因素中，OUYANG等［29］分析了抗MDA5抗体阳性DM患者6个月死亡率的独立危险因素，结果发现，发热、铁蛋白≥1250 μg·L-1和癌胚抗原阳性等基线特征可作为其独立危险因素（P < 0.05）。结合以上研究不难发现，抗MDA5抗体阳性DM患者的预后不良因素与抗MDA5抗体阳性DM合并PnM患者预后不良因素相重叠。在PnM后期治疗中，临床医师更应该全面关注患者身体状况，而不是仅仅治疗PnM。

此外，ALLENBACH等［30］将83例抗MDA5抗体阳性患者预后分为3种亚型：RP-ILD集群、类风湿集群、血管病性集群。RP-ILD集群通常有严重的肺部疾病，死亡率较高，同时伴有技工手的表现，不表现雷诺现象；类风湿集群主要为女性，较少出现皮肤病变、手指坏死及雷诺现象，以关节疼痛为主，生存率高且较少发生RP-ILD；血管病性集群主要为男性，除经典DM皮疹外，这些患者还经常出现雷诺现象的皮肤血管病变体征、皮肤溃疡、手指坏死和钙质沉着症，并且大多数患者有近端无力，肌酸激酶水平升高的表现。虽然血管病集群中可出现RP-ILD（22.7%），但较RP-ILD集群早期死亡率低。通过此研究，可对抗MDA5抗体阳性DM患者进行进一步分类以评估患者后期生存率。同时，该研究强调了皮损的重要性，临床医师早期需格外关注患者皮损表现。

7 小 結

抗MDA5抗体阳性DM合并PnM的发生通常病情发展危重，需要临床医师早期对其及时干预。目前其危险因素主要分为ILD、高水平血清铁蛋白、咽痛、声嘶等。在PnM发展后期，则需关注预后不良因素，包括发热、淋巴细胞数减少、肺部感染等。对于抗MDA5抗体阳性DM患者进行合理分型也有益于进一步预测患者生存率。目前抗MDA5抗体阳性DM合并PnM患者治疗主要采用三联用药：糖皮质激素联合他克莫司、环孢素。同时也有研究证明，生物制剂（利妥昔单抗、托法替布）对于难治性抗MDA5抗体阳性DM合并PnM患者有一定疗效；但由于病例数较少，其治疗效果仍需未来进一步研究。

参考文献

［1］ LUNDBERG IE，FUJIMOTO M，VENCOVSKY J，et al.

Idiopathic inflammatory myopathies［J］.Nat Rev Dis Primers，2021，7（1）：86-96.

［2］ XU Y，YANG CS，LI YJ，et al.Predictive factors of rapidly progressive-interstitial lung disease in patients with clinically amyopathic dermatomyositis［J］.Clin Rheumatol，2016，35（1）：113-116.

［3］ KISHABA T，MCGILL R，NEI Y，et al.Clinical characteristics of dermatomyosits/polymyositis associated interstitial lung disease according to the autoantibody［J］.J Med Invest，2018，65（3/4）：251-257.

［4］ YAMAGUCHI K，YAMAGUCHI A，ITAI M，et al.Clinical features of patients with anti-melanoma differentiation-associated gene-5 antibody-positive dermatomyositis complicated by spontaneous pneumomediast-

inum［J］.Clin Rheumatol，2019，38（12）：3443-3450.

［5］ SATO S，HIRAKATA M，KUWANA M，et al.Autoantibodies to a 140-kd polypeptide，CADM-140，in Japanese patients with clinically amyopathic dermatomyositis［J］.Arthritis Rheum，2005，52（5）：1571-1576.

［6］ SATO S，HOSHINO K，SATOH T，et al.RNA helicase encoded by melanoma differentiation-associated gene 5

is a major autoantigen in patients with clinically amyopathic dermatomyositis：a ssociation with rapidly progressive interstitial lung disease［J］.Arthritis Rheum，2009，60（7）：2193-2200.

［7］ NAKASHIMA R，HOSONO Y，MIMORI T.Clinical significance and new detection system of autoantibodies in myositis with interstitial lung disease［J］.Lupus，2016，25（8）：925-933.

［8］ MCPHERSON M，ECONOMIDOU S，LIAMPAS A，et al.

Management of MDA-5 antibody positive clinically amyopathic dermatomyositis associated interstitial lung disease：a systematic review［J］.Semin Arthritis Rheum，2022，53（31）：151959-151968.

［9］ NOMBEL A，FABIEN N，COUTANT F.Dermatomyositis with Anti-MDA5 antibodies：bioclinical features，

pathogenesis and emerging therapies［J］.Front Immunol，2021，20（12）：773352-773368.

［10］ NARANG NS，CASCIOLA-ROSEN L，LI S，et al.Cutaneous ulceration in dermatomyositis：association with anti-melanoma differentiation-associated gene 5 antibodies and interstitial lung disease［J］.Arthritis Care Res（Hoboken），2015，67（5）：667-672.

［11］ ABE K，FURUTA S，KOBAYASHI Y，et al.Prognosis of spontaneous pneumomediastinum occurring in dermatomyositis or polymyositis patients with interstitial lung disease according to antimelanoma differentiation-associated gene 5 antibody status：a retrospective cohort study［J］.RMD Open，2023，9（1）：e002770-e002776.

［12］ KONO H，INOKUM AS，NAKAYAM AH，et al.Pneumomediastinum in dermatomyositis：association with cuaneous vasculopathy［J］.Ann Rheum Dis，2000，59（5）：372-376.

［13］ ZHOU M，YE Y，YAN N，et al.Noninvasive positive pressure ventilator deteriorates the outcome of pneumomediastinum in anti-MDA5 antibody-positive clinically amyopathic dermatomyositis［J］.Clin Rheumatol，2020，39（6）：1919-1927.

［14］ LI J，LIU Y，LI YS，et al.Associations between antimelanoma differentiation-associated gene 5 antibody and demographics，clinical characteristics and laboratory results of patients with dermatomyositis：a systematic Meta-analysis［J］.J Dermatol，2018，45（1）：46-52.

［15］ CHAN CWS，CHUNG HY，LAU CS，et al.Spontaneous pneumomediastinum in a dermatomyositis patient with anti-melanoma differentiation-associated gene-5 antibody and interstitial lung disease despite an initial response to immunosuppressant［J］.Int J Rheum Dis，2019，22（3）：521-524.

［16］ SUBKI AH，ALMANI IM，ALBEITY A，et al.Spontaneous pneumomediastinum and subcutaneous emphysema in dermatomyositis：a case series and literature review［J］.J Inflamm Res，2023，16（3）：1431-1441.

［17］ 肖棟梅，王庭辉，黄华，等.抗黑色素瘤分化相关蛋白5抗体阳性皮肌炎合并纵隔气肿的临床分析［J］.中华风湿病学杂志，2020，24（7）：466-470.

［18］ MA X，CHEN Z，HU W，et al.Clinical and serological features of patients with dermatomyositis complicated by spontaneous pneumomediastinum［J］.Clin Rheumatol，2016，35（2）：489-493.

［19］ 陈志涵，高飞，刘剑雯，等.皮肌炎并发纵隔气肿的临床特点［J］.中华临床免疫和变态反应杂志，2018，12（5）：532-536.

［20］ ZHANG QC，LIU MY，CHEN ZX，et al.Case report：treatment of anti-mda5-positive amyopathic dermatomyositis accompanied by a rapidly progressive interstitial lung diseases with methylprednisolone pulse therapy combined with cyclosporine a and hydroxychloroquine［J］.Front Med（Lausanne），2020，27（7）：610554-610560.

［21］ YASHIRO M，ASANO T，SATO S，et al.Anti-MDA5 antibody-positive hypomyopathic dermatomyositis complicated with pneumomediastinum［J］.Fukushima

J Med Sci，2018，64（2）：89-94.

［22］ KIM HJ，HONG YK，YOO WH.Dermatomyositis，complicated with pneumomediastinum，successfully treated with cyclosporine A：a case report and review of literature［J］.Rheumatol Int，2009，29（9）：1101-1104.

［23］ KURODA T，MORIKAWA H，SATOU T，et al.A case of dermatomyositis complicated with pneumomediastinum successfully treated with cyclosporin A［J］.Clin Rheumatol，2003，22（1）：45-48.

［24］ REKIK S，MOALLA M，BOUSSAID S，et al.A rare case of spontaneous pneumomediastinum in dermatomyositis successfully treated with a low dose of rituximab［J］.J Clin Rheumatol，2020，26（5）：e144-e145.

［25］ KATO M，IKEDA K，KAGEYAMA T，et al.Successful treatment for refractory interstitial lung disease and pneumomediastinum with multidisciplinary therapy including tofacitinib in a patient with Anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis［J］.J Clin Rheumatol，2021，27（8S）：S574-S577.

［26］ ALEXANDER J，PACKHAM S，WARWICK G，et al.Spontaneous pneumomediastinum：an unusual but serious complication of dermatomyositis［J］.BMJ Case Rep，2014，25（11）：206787-206800.

［27］ LI C，LIANG M，JIANG H，et al.The long-term prognosis of pneumomediastinum associated with dermatomyositis：a two-centre retrospective cohort study［J］.Rheumatology（Oxford），2021，60（5）：2288-2295.

［28］ 梁美娥，李粲，蔣慧，等.风湿性疾病合并纵隔气肿94例临床特征及死亡危险因素分析［J］.中华风湿病学杂志，2021，25（8）：510-515.

［29］ OUYANG ZM，LIN JZ，TANG AJ，et al.A matrix prediction model for the 6-month mortality risk in patients with anti-melanoma differentiation-associated protein-5-positive dermatomyositis［J］.Front Med （Lausanne），2022，9（1）：860798-860811.

［30］ ALLENBACH Y，UZUNHAN Y，TOQUET S，et al.

French myositis network.Different phenotypes in dermatomyositis associated with anti-MDA5 antibody：

study of 121 cases［J］.Neurology，2020，95（1）：e70-e78.

收稿日期：2023-08-11；修回日期：2023-09-26