终末期肾病合并继发性甲旁亢患者脑白质损伤的初步研究

单艳棋

（安徽医科大学第二附属医院放射科 安徽 合肥 230601）

甲状旁腺功能亢进以甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）水平升高为特征，与许多慢性疾病有关，多见于慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD），尤其终末期肾病（ending-stage renal disease，ESRD）较多见[1]。PTH 与认知功能障碍和痴呆症有关，因为它穿过血脑屏障，PTH 受体遍布整个人脑[2]。

PTH 水平升高会导致各种各样的并发症，包括骨骼病变、矿物质代谢异常、心血管疾病、脑损伤和认知障碍[3-5]。尽管认知障碍被证明对预后、死亡率、治疗支出有明确影响，但在继发性甲旁亢（secondary hyperparathyroidism，SHPT）的所有并发症中，认知障碍一直是临床工作中最容易被忽视的。大量的研究已经证实了ESRD 患者的认知和大脑改变[6-7]，但是关于SHPT 患者认知和脑损伤的研究很少，本研究基于神经束空间统计（tract-based spatial statistics，TBSS）分析ESRD 合并SHPT 患者与健康对照组之间脑白质（white matter，WM）微观结构的差异。弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）对脑白质损伤的检测较为敏感，可以帮助我们更好地了解CKD 相关SHPT 认知功能障碍和脑损伤的发生机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015 年5 月—2016 年6 月在安徽医科大学第二附属医院肾内科确诊为ESRD 合并SHPT 的住院患者20 例为SHPT 组，其中男性11 例，女性9 例；年龄44（36.25，50.75）岁；受教育年限9（6.75，11）年。纳入标准：（1）eGFR ＜15 mL/min/1.73 m2，诊断为ESRD[8]；（2）甲状旁腺激素水平升高；（3）右利手。招募年龄、性别、受教育程度相匹配的健康对照人群20 例为健康对照组，其中男性12 例，女性8 例；年龄42.5（35.25，47.75）岁；受教育年限10（9，12）年。对照组纳入标准：（1）肾功能正常；（2）右利手；（3）无疾病史。排除标准：（1）精神疾病；（2）文盲、视力或听力障碍、智力低下；（3）脑外伤、脑卒中、脑肿瘤等神经系统疾病史；（4）左利手。本研究获得参与者的书面知情同意，符合《赫尔辛基宣言》中的伦理准则。

1.2 方法

1.2.1 MR 数据获取 MRI 数据在西门子Verio 3T核磁共振扫描仪上获得，该扫描仪带有8 通道头部线圈。所有受试者均被放置在标准的头圈中，并安装泡沫填充物以减少头部运动，耳塞用于减轻噪声。获取每个受试者的轴向T1WI、T2WI、FLAIR 和DWI 图像。所有图像均由2 名经验丰富的放射科医生进行分析，有排除标准内的病变或图像质量问题会被排除在本研究之外。

采用磁共振制备的快速梯度回波（MPRAGE）3D-T1加权序列获得矢状面结构图像（176 个矢状面切片，TR 2 300 ms，TE 2.27 ms，厚度1.0 mm，无间隙，FOV=250 mm×250 mm）。

采用单次自旋回波平面成像（SE-EPI）序列（TR 8 400 ms，TE 84 ms，FOV=256 mm×256 mm，矩 阵128×128，体素=2 mm×2 mm×2 mm，32 个方向，b=0、1 000 s/mm2，厚度3.0 mm，无间隙），50 个轴向图像覆盖全脑，获得弥散张量图像。DTI 扫描时间为5 min20 s。

1.2.2 MR 数据分析 数据质量检测后，所有DTI原始图像用DCM2NIIGUI 软件转置格式，用FMRIB software Library（FSL）软件（Version 4.1.7，http∶//www.fmrib.ox.ac.uk/fsl）进行处理，包括：（1）数据预处理：用FMRIB Diffusion Toolbox（FDT）进行涡流校正和脑提取处理。通过在其中一个b=0（无弥散加权）图像上运行bet 来创建一个脑模板。利用DTI fit 计算张量，获得各向异性分数（FA）、平均弥散率（MD）、径向弥散率（RD）和轴向弥散率（AD）数据。（2）使用标准TBSS 模板进行体素统计分析。首先将FA 数据对齐到1 mm×1 mm×1 mm 蒙特利尔神经学研究所（MNI）152空间中。创建平均FA 图像和平均FA 骨架（阈值为0.2）。（3）将所有受试者的FA 数据投影到平均FA 骨架上，并使用相同的非线性变换矩阵将其他非FA 图像投影到骨架上。（4）利用TBSS 对DTI 指标进行体素统计分析。

1.2.3 认知功能评估 所有受试者均完成认知功能的综合评估，并采用中文版的简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知能力评估检查（MOCA）进行测试。MOCA 是一种广泛使用的评估视觉空间和执行功能、注意力、短期记忆、语言和定向的量表，对轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）的检测敏感且易于管理[9]。MMSE 是一项全球性的筛查性认知测试，包括空间和时间取向问题、即时和延迟回忆、语言能力和口头命令理解、序列减法和视觉空间能力任务，该测试在CKD 人群中可能特别重要[10]。

观察两组参与者MOCA 及MMSE 量表总评分，MOCA 量表总分30 分，≥26 分为正常，在18～＜26 分之间为轻度认知障碍，在10～＜18 分之间为中度认知障碍，＜10 分为重度认知障碍；MMSE 评分27～30 分之间为认知功能正常，＜27 分为认知功能障碍。

1.3 观察指标

（1）比较SHPT 组与健康对照组认知功能评分；（2）比较两组间DTI 参数FA、MD、AD 及RD 值；（3）分析SHPT 血清学指标与认知功能评分的相关性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均数± 标准差（± s）表示，采用t检验，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位间距）[M（Q25，Q75）]表示，采用非参数检验；计数资料以频数（n）、百分率（%）表示，采用χ2检验。采用Pearson 相关性分析评估SHPT 组认知评分与甲状旁腺激素水平的相关性，以P＜0.05 代表差异有统计学意义。

采用一般线性模型（GLM）框架（5 000 个随机排列）的非参数双样本t检验检验DTI 参数（FA、MD、AD、RD）的差异。使用无阈值聚类增强（TFCE）将阈值设置为0.95，以获得组间聚类的显著差异，并使用FWE 在P＜0.05 进行校正。采用约翰霍普金斯大学（JHU）-ICBM-DTI-81 WM 标签图谱对显著组间差异聚类进行解剖定位。

2 结果

2.1 神经心理学评估和一般资料比较

本研究的人口学、神经心理学和临床数据见表1。SHPT 患者与健康对照组在年龄、性别比例、文化程度方面差异均无统计学意义（P＞0.05），SHPT 患者的整体认知得分低于对照组（P＜0.001）。SHPT 组认知评分与PTH、磷酸盐、肌酐、尿素氮及钙离子水平未见明显相关性（见表2）。

表1 一般资料比较[M（Q1，Q3）]

表2 SHPT 组血清学指标与认知评分相关性

2.2 TBSS 分析结果

与健康对照组相比，SHTP 患者几乎所有WM 区域FA 值均减少，包括：双侧上纵束、前后放射状冠、丘脑前束、内囊前后肢、外囊、额枕下束、皮质脊髓束、胼胝体体部、胼胝体膝、扣带回、皮质脊髓束、双侧小脑半球。

与FA 结果相似，与健康对照组相比，SHPT 组显示广泛的脑区的MD、RD 显著增加；AD 值与健康对照组间差异无统计学意义（图1）。

图1 基于TBSSSHPT 组与健康对照组之间脑白质微结构差异分析结果图

3 讨论

本研究中，通过对DTI 数据的体素分析来检测ESRD 合并SHPT 患者的全脑微结构改变。DTI 是研究大脑微观结构的重要工具，DTI 指数包括FA、MD、AD和RD。本研究结果显示，包括脑桥和小脑在内的几乎所有脑白质区的FA 值普遍下降，RD、MD 值增加，与FA 值减低区域基本一致，提示ESRD 合并SHPT 患者的脑白质轴突和脱髓鞘损伤的严重程度相似。胼胝体为其中DTI 参数异常最明显的解剖结构。胼胝体是最大的白质纤维和最大的半球间连接，在半球间信息传递中起重要作用，胼胝体白质损伤导致脑功能连通性降低和认知缺陷[11]。

在过去的十年中，有多项研究应用TBSS 来研究不伴继发性甲旁亢的ESRD 患者的脑白质微结构损伤。既往研究发现弥散指标（FA、MD、AD、RD）均有异常，且MD 升高区多明显多于FA 降低区[12-13]。由此可见，不伴SHPT 的ESRD 患者的主要神经病变为白质脱髓鞘，轴突损伤次之。与以往研究不同的是，本研究中，与健康对照组相比，伴SHPT 的ESRD 患者表现广泛且对称的FA 值减低，MD、RD 值增加，累及几乎整个大脑、脑干和小脑。推测ESRD 合并SHPT 患者的脑白质轴索损伤与脱髓鞘一样严重。另外，脑干和小脑的脑白质损伤在以前的研究中很少被提及。

在ESRD 患者的所有TBSS 研究中，AD 值的变化存在较大差异，有研究显示AD 值没有明显差异[14]，另有研究显示AD 值只有轻微变化[15]。推测该参数值可能容易受到扫描因素和受试者数量的影响，AD 的临床价值可能不如其他三个DTI 指标重要。

SHPT 以PTH 水平升高为特征，是一种潜在的可导致痴呆的危险因素。PTH 可以穿过血脑屏障，与大脑中的受体结合，从而影响认知[7,16]。有研究表明，在治疗SHPT 后，特定的认知领域有所改善[17]。

本研究存在一些局限性。首先，入组的患者必须是非老年患者，以尽可能避免大脑退化的影响，并且必须排除神经系统疾病患者，这是样本量小的原因。其次，本研究的横截面设计，纵向DTI 研究将有助于更好地了解长期SHPT 过程中WM 损伤的进展。第三，因脑白质异常区域范围太广，无法选择某一特定体素集进行分析。而小样本量可能导致SHPT 组PTH 水平与认知功能评分相关性无阳性结果。

综上所述，ESRD 合并SHPT 患者的脑白质FA 值降低，MD、RD 值升高，认知功能受损，脑白质损伤呈广泛、对称分布，轴突损伤与脱髓鞘程度相仿。