临床药师参与1例肺部感染患者血小板减少的病例分析

李海滨，龚卫静（.荆门市中心医院药学部，湖北 荆门 448000；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部，武汉 430022）

血小板是人体重要的血液成分，其主要功能是参与止血和组织修复，在促血小板生成素的作用下由巨核细胞生成[1]。血小板减少尤其是重度减少可导致出血风险升高。血小板减少症是一组异质性疾病，导致血小板减少的原因包括感染、恶性肿瘤、肝脏疾病、自身免疫性疾病、弥散性血管内凝血、妊娠、药物治疗和凝血障碍[2-3]。医务人员应根据可能的原因采取相应的治疗干预。

1 病史摘要

1.1 入院基本情况

患者为59岁男性，2023年4月29日发热，就诊疑为新型冠状病毒感染，予以连花清瘟颗粒和双氯芬酸钠栓治疗。5月2日、5月10日先后出现发热，最高39.0℃，用退烧药后热退。5月12日再次出现发热，同时伴胸闷、呼吸困难，自用退烧药物后，仍反复发热，于当地医院办理入院，查新型冠状病毒核酸阳性，行肺CT提示肺部感染，予以头孢噻肟钠、阿兹夫定片治疗，体温控制不佳。5月17日患者咳嗽、咳痰症状加重，并伴气喘，肺CT提示肺部感染较前加重，遂转入我院呼吸科。既往有慢性肾衰竭10余年，高血压，冠心病，糖尿病病史。

查体示体温：36.6℃，脉搏：94次·min-1（规则），呼吸：32次·min-1（规则），血压：146/103 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。神志清楚。心音正常，心律整齐，杂音无，胸肺听诊呼吸音正常，无胸膜摩擦音。

入院诊断为：① 肺部感染待查；② 慢性肾衰竭；③ 冠心病支架置入术后。

1.2 治疗过程

入院后完善相关检查：C-反应蛋白（CRP）27.80 mg·L-1↑；白细胞8.23×109·L-1；中性粒细胞百分比93.70% ↑，淋巴细胞百分比2.8%↓，中性粒细胞7.71×109·L-1↑，淋巴细胞0.23×109L-1↓；D-二聚体2.50 mg·L-1↑，纤维蛋白原4.92 g·L-1↑；铁蛋白595.3 μg·L-1↑；白细胞介素-6（IL-6）11.36 pg·mL-1↑；肌酐（酶法）381.7 μmol·L-1↑，肾小球滤过率13.99 mL/[min·（1.73 m2）]↓；外周血细胞形态及性质、自免全套等无明显异常。

患者入院后给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g bid ivgtt（5月18日至5月24日）和莫诺拉韦0.2 g qd po（5月18日至5月22日）抗感染，盐酸氨溴索注射液0.15 g qd ivgtt化痰治疗。患者5月22日病情较前好转，新型冠状病毒核酸转阴，查血小板125×109·L-1，加用硫酸氢氯吡格雷片0.75 g qd po。5月24日查血小板58×109·L-1。因患者血小板反复减少和用药复杂，呼吸科医师请临床药师会诊。临床药师结合患者既往史，梳理病情如下：

入院前，患者于2023年2月12日行球囊扩张术，术后给予阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片长期服用；3月2日、4月7日先后两次行冠状动脉药物涂层支架植入术，术后给予替格瑞洛片、吲哚布芬片长期服用。4月17日患者因大腿双侧皮下出血，替格瑞洛片更换为硫酸氢氯吡格雷片。4月29日前血小板均处于正常水平。5月12日查血小板值为63×109·L-1，暂停硫酸氢氯吡格雷片和吲哚布芬片。5月13日给予头孢噻肟钠1.0 g bid ivgtt，升血小板胶囊1.8 g tid po，阿兹夫定片5 mg qd po等治疗。后于5月17日转入我院治疗。

患者5月12日至5月20日血小板减少与肺部感染（CRP升高、肺部CT提示感染病变、新型冠状病毒阳性）时间上一致。5月22日血小板恢复正常后，5月24日再次减少。期间患者使用的药物头孢哌酮钠舒巴坦钠和硫酸氢氯吡格雷片可能与血小板减少有关。但患者2月12日至3月2日和4月17日至4月29日均服用硫酸氢氯吡格雷片，期间查血小板均处于正常水平。后5月12日复查发现血小板减少，停用氯吡格雷后也无上升趋势。因此，临床药师分析患者前期血小板减少可能与感染关系较大，而此次血小板减少可能与头孢哌酮钠舒巴坦钠和氯吡格雷相关，但氯吡格雷可能性低。建议停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，加用升血小板药物，氯吡格雷可在密切监测下继续使用。医师采纳建议，继续使用氯吡格雷，加用升血小板胶囊1.8 g tid po和咖啡酸片0.2 g tid po。

患者好转后出院。临床药师对患者院外电话随访，6月12日复查血小板134×109·L-1，停用升血小板药物，6月15日和6月26日血小板均处于正常水平（158×109·L-1、135×109·L-1）。整个治疗过程患者的相关临床指标见表1。

表1 患者的相关临床指标Tab 1 Relevant clinical indicators of the patient

2 药物治疗与分析

2.1 感染与血小板减少

从检查指标来看，患者从5月12日至5月20日血小板一直处于较低水平，由图1可见，从炎症指标CRP和肺部CT结果看此段时间患者的感染较为严重，且患者该期间新型冠状病毒核酸阳性，因此，患者的血小板减少可能与感染密切相关。感染可加重血管内皮损伤，诱发弥散性血管内凝血，导致血小板渐进性下降至明显下降，血小板下降程度与疾病严重程度成正相关[4]。新型冠状病毒感染可导致患者血栓形成和血小板减少[5]。一项全国性多中心回顾性研究表明新型冠状病毒阳性患者血小板减少（＜150×109·L-1）的发生率为36.2%[6]，其可能原因是新型冠状病毒可能感染骨髓细胞，导致造血功能异常，减少血小板生成；也可能会增加自身抗体和免疫复合物的水平，导致免疫系统对血小板的特异性破坏；且病毒感染和炎症会导致肺部损伤，受损的肺组织和肺内皮细胞可能激活肺部的血小板，导致微血栓的聚集和形成，从而增加血小板消耗[7]。有病例报道，接种新型冠状病毒疫苗及核酸检测阳性均可使血小板减少风险增加[8]。因此，临床上对新型冠状病毒感染合并细菌感染肺炎患者应关注血小板，尤其是对合并可影响血小板的疾病或正在服用可降低血小板药物的患者。

图1 炎症指标与血小板变化的趋势图Fig 1 Changes of inflammatory indicators and platelets

2.2 氯吡格雷与血小板减少

患者因冠状动脉支架植入术需长期服用抗血小板药物氯吡格雷。氯吡格雷虽然有安全的长期临床用药史，但也可能引起血小板减少症[9-11]。根据《中国成人血小板减少症诊疗专家共识》，药物介导的免疫性血小板减少一般出现在药物暴露5～10 d后，血小板计数通常在停药4～5个药物半衰期后开始恢复。患者2023年2月12日至3月2日、4月17日至4月29日服用氯吡格雷片期间血小板都处于正常水平。出院后患者停用升血小板药物后继续服用氯吡格雷，血小板依然处于正常水平。从患者病情和出院后的随访来看，患者血小板减少可能与氯吡格雷药物无关。

2.3 头孢哌酮钠舒巴坦钠与血小板减少

患者因考虑肺部感染，给予头孢哌酮钠舒巴坦钠（2023年5月18日至5月24日）。住院期间患者病情及炎症指标逐渐好转，但是血小板仍波动较大，处于较低水平，5月19日血小板降到了最低值30×109·L-1；如图1所示。患者从这段时间的用药来看，不能排除抗菌药物头孢哌酮钠舒巴坦钠对血小板的影响。根据《中国成人血小板减少症急诊管理专家共识》，β-内酰胺类抗菌药物是诱发血小板减少的常见药物。头孢哌酮钠舒巴坦钠的主要不良反应包括可逆性中性粒细胞减少、嗜酸粒细胞增多、血小板减少和凝血酶原时间延长等[4]。对于有高危因素患者，如高龄、体质量指数偏低、中重度肾功能不全、头孢哌酮钠舒巴坦钠使用时间较长的患者，应加强血小板计数等指标的监测[12-13]。

2.4 慢性肾衰竭与血小板减少

肾衰竭也是常见引起血小板减少的因素之一。当肾损害进入慢性期时，该器官的促红细胞生成素分泌减少，毒性代谢积累，引起血液学改变，包括血细胞比容、红细胞平均体积、红细胞和血小板计数减少，因此，建议慢性肾衰竭患者应定期检查血小板计数，以防止出血[14]。但是，该患者慢性肾衰竭已有10余年，从检查指标上看如表1与图2所示，该患者的血小板减少可能与慢性肾衰竭无相关性。但是，临床上仍需密切关注患者的疾病状态。

图2 血小板与肾功能指标的变化趋势图Fig 2 Changes of platelets and renal function indexes

3 小结

综上，该患者血小板减少的因素主要可能为感染，尤其是与新型冠状病毒感染密切相关。临床药师收到会诊后，对患者病情进行及时梳理和分析，并与医师协商，给出治疗建议。通过对患者出院后的按时电话随访，明确了药物因素对该患者血小板减少的影响，对患者今后的长期安全用药将起到很好的作用。临床上，对于各种复杂原因导致的血小板减少，都应该进一步分析可能的原因，并给予相应的监测或处理。