五酯胶囊联合他克莫司在肾移植患者中的疗效及安全性研究

叶倩倩，李思曼，蒋跃平，唐密密，丁翔，刘韶*（.中南大学湘雅医院药学部，长沙 40008；.重庆医科大学药学院，重庆 40006；.中南大学湘雅医院器官移植中心，长沙 40008）

他克莫司免疫抑制作用强大，常作为肾移植术后免疫抑制方案的一线用药[1]。但是，其治疗窗窄、个体差异大以及影响药物浓度因素较多，许多患者服药后未能达到有效目标血药浓度[2-3]。五酯胶囊是由木兰科植物华中五味子的果实经醇提的脂溶性活性成分制成的中成药，临床上广泛用于治疗各种类型肝损伤。研究发现，五酯胶囊与他克莫司联用可降低他克莫司用药剂量，减轻患者经济负担，具有积极的临床意义和较高的社会价值[4-6]。近年来，但五酯胶囊与他克莫司联用时对受者的安全性、移植肾功能恢复情况及预后仍不明确。故研究五酯胶囊联合治疗对他克莫司的疗效、预后及不良反应方面愈加重要。

研究显示，五酯胶囊的主要成分五味子乙素及五味子醇甲在分子机制中已显示出抗炎作用，并有望成为临床治疗炎症疾病的潜在药物[7]。全身免疫炎症指数（systemic immune inflammation index，SII）是一种新型炎症指标，在多种疾病的病情评估及预后判断中具有一定临床价值[8]。本研究以肾移植患者为研究对象，分析联用五酯胶囊对他克莫司疗效及安全性的影响，并分析五酯胶囊对SII的影响，初步探讨其对肾移植患者的免疫状态影响，为肾移植受者安全合理使用五酯胶囊提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组

纳入2020年1月—2021年2月在中南大学湘雅医院行同种异体肾移植术的患者。本研究经中南大学湘雅医院医学伦理委员会审核批准（批件号：202109963）。

纳入标准：① 年龄≥18岁；② 移植术后规律使用他克莫司、霉酚酸类药物及糖皮质激素三联免疫抑制方案；③ 服用稳定剂量的他克莫司胶囊及五酯胶囊，或单用他克莫司胶囊疗程超过8周；④ 术后规律在我院随访3个月，且临床资料可得。排除标准：① 五酯胶囊随访期间停用；②联用其他影响他克莫司浓度的药物，如三唑类抗菌药物、地尔硫䓬等；③ 未在本科室随访，临床资料无法获得；④ 术后因移植肾坏死等原因行移植肾切除术；⑤ 多器官移植。

研究共纳入87名患者，将入组患者分为两组，联用组（五酯胶囊＋他克莫司）共计31例，单用组（他克莫司）共计56例。

1.2 免疫抑制方案

免疫诱导方案：兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白50 mg分别于术中及术后第3日输注，或术中及术后第4日给予巴利昔单抗20 mg。术前口服吗替麦考酚酯胶囊1 g，术后均采用三联免疫抑制方案治疗。术后第1日开始口服吗替麦考酚酯1.5 g·d-1，分两次口服，1年后逐渐减少到1 g·d-1。术中及术后前2 d应用甲泼尼龙注射液（500 mg，250 mg，250 mg），之后改为口服泼尼松片30 mg·d-1，1个月后逐渐减量至10 mg·d-1，1年后减少至5 mg·d-1。他克莫司血药浓度术后3个月内维持在8～12 ng·mL-1。联用组在三联免疫抑制方案基础上联用五酯胶囊（规格：五味子甲素11.25 mg/粒，四川禾正制药有限责任公司）。治疗过程中，加用五酯胶囊后他克莫司浓度升高，为平衡疗效及避免不良反应发生，及时根据他克莫司血药浓度调整剂量，使其控制在治疗窗内。

1.3 资料收集

记录患者一般情况（性别、年龄、体重、身高）、术前基础疾病、术后用药信息（他克莫司、五酯胶囊用药剂量及浓度）、实验室指标（血常规、肝肾功能）、住院时间、术后并发症等。

1.4 指标定义

记录患者术前最近一次、术后1个月以及术后3个月的血常规及肝肾功能检验结果，SII＝（血小板计数×中性粒细胞计数）/淋巴细胞计数。

1.5 统计方法

采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，采用独立样本t检验进行比较。计数资料以例数表示，采用卡方检验或Fisher确切概率检验进行比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

联用组于术后（8.0±3.6） d加用五酯胶囊，且加用五酯胶囊后规律服药至术后3个月。单用组与联用组一般临床资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。术后1周时单用组他克莫司日剂量显著低于联用组（P＜0.05），且血药浓度显著高于联用组（P＜0.05），术后1个月时两组血药浓度差异无统计学意义。

表1 患者一般资料比较Tab 1 Baseline characteristics

2.2 五酯胶囊对他克莫司浓度影响

分析发现，联用组加用五酯胶囊后他克莫司使用日剂量较前降低、血药浓度较前显著升高（P＜0.001），见表2。

表2 联用组患者血药浓度达稳态后他克莫司日剂量与血药浓度比较Tab 2 Changes of daily dose and trough blood concentration of tacrolimus in Wuzhi capsule group

2.3 五酯胶囊临床安全性分析

联用组在治疗期间，术后1个月红细胞计数显著低于单用组（P＜0.05）。在术后1个月时联用组的血红蛋白为（105.06±15.93）g·L-1，显著低于单用组（114.58±17.71）g·L-1（P＝0.015），在术后3个月时逐渐升高且组间差异消失。随访期间，五酯胶囊对患者的肝肾功能、肾功能延迟恢复及排斥、高血糖等术后常见并发症无明显影响（P＞0.05），未见五酯胶囊相关不良反应记录，见表3。

表3 两组患者肾移植术后安全性分析Tab 3 Safety of patients after kidney transplantation in 2 groups

2.4 五酯胶囊对SII的影响

术前两组间SII无显著性差异，术后1个月时单用组SII呈升高趋势，3个月时稳定无明显变化，见表4。联用组SII在术后1个月无明显变化，术后3个月显著下降（1055.31±752.74vs617.73±377.83，P＝0.006）。与术前基线值相比，联用组SII在术后3个月时显著降低（972.92±786.20vs617.73±377.83，P＝0.029），单用组与术前相比差异无统计学意义。

表4 两组患者肾移植术后的SIITab 4 Systemic immune inflammation index after the kidney transplantation in 2 group

3 讨论

3.1 五酯胶囊对他克莫司稳态谷浓度的影响分析

现有研究显示，五酯胶囊作为他克莫司的增效剂，药物-药物相互作用（drug-drug interactions，DDIs）发挥着重要作用[9]。五酯胶囊的质控成分为五味子甲素，其可抑制CYP3A酶及P-糖蛋白（P-gp）的活性[10]，其他主要成分五味子乙素、五味子酯甲、五味子醇甲等在体内外研究中也显示出对细胞色素CYP3A4/CYP3A5和P-gp具有不同程度的抑制作用[11-12]。此外，联用五酯胶囊在浓度达标时显示出更低的他克莫司用药日剂量，本研究与以往研究结果一致。

3.2 联用五酯胶囊对肾移植术后常见并发症的影响分析

他克莫司治疗窗较窄，疗效及不良反应与稳态谷浓度密切相关，并且不良反应的发生率与他克莫司血药浓度成正相关[13-14]。本研究对肾移植术前和术后血常规、肝肾功能以及肾移植术后常见并发症进行常规监测，结果显示联用组较单用组对肾功能恢复、排斥、感染、腹泻、高尿酸血症、高血脂及高血糖等常见并发症的发生率没有显著差异。然而，本研究观察到肾移植术后1个月时联用组红细胞计数及血红蛋白均低于单用组，术后3个月时较前升高。肾移植术后贫血（posttransplantation anemia，PTA）是移植术后常见并发症之一，一项国内研究报道术后1个月时PTA的发生率高达84.3%，3个月时为39.5%[15]。引起早期PTA的危险因素主要包括围术期出血、肾功能延迟恢复、病毒感染及缺铁等[16]。目前尚无五酯胶囊引起贫血的相关报道，本课题组拟开展相关研究以探讨其诱发机制。故建议对服用五酯胶囊的患者，术后1至3个月期间需密切监测血常规，警惕移植术后贫血的发生。

3.3 联用五酯胶囊对SII的影响分析

SII是一种新型炎症指标，可以更稳定地反映宿主全身性炎症和免疫反应状态[17]。较高的SII水平显示出与一些疾病的预后较差相关，特别是在肿瘤学领域[18-19]。研究显示，SII作为一种可靠的生物标志物，可以很好地预测精神障碍及心血管疾病全因死亡率[20-21]。本研究结果显示五酯胶囊联用组在术后3个月时SII水平较术前明显降低。对于移植患者，伴随着免疫抑制的长期应用以及社会、心理环境的改变，术后心理障碍及肿瘤的发生率明显增高，心血管疾病更是移植术后死亡率的重要原因[22-23]。现有研究显示，高SII值与移植患者较差的预后相关，Taner等[24]在儿童肾移植患者中发现移植术后5 年的肌酐水平与同期SII成正相关；Zhang等[25]发现高SII患者的无排斥生存率明显低于低SII患者，高SII值是肝移植术后肝癌复发的独立危险因素。本研究发现五酯胶囊联用组SII呈下降趋势，鉴于样本量小及随访时间短等因素限制，五酯胶囊对移植长期预后如肿瘤发生率、移植肾存活率等重要监测指标的影响仍需大样本、多中心临床研究。

五酯胶囊的活性成分包括五味子甲素、五味子乙素、五味子醇甲等，已有研究报道五味子甲素具有保肝、抗炎、护肾、抗肿瘤、抗抑郁等多种药理作用[26]。一项体外试验研究显示五味子甲素可以诱导卵巢癌细胞的G0/G1细胞周期停滞，同时抑制肿瘤相关巨噬细胞活性、减少微环境下炎症因子如基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及血管内皮生长因子（VEGF）水平[27]。Xu等[28]研究显示五味子乙素通过阻断Toll样受体4和髓样分化因子信号通路对脓毒症产生保护作用，分子机制上提示其有望成为治疗脓毒症的新型抗炎和免疫抑制药物。五酯胶囊的药理作用研究多为体外研究，本研究首次显示出五酯胶囊对移植患者的全身免疫炎症状态有明显的影响，可逐渐降低宿主的SII值，其对肾移植受者的深入影响仍需要更多临床试验数据支持。

综上，本文从药效及安全性出发，全面分析肾移植患者联用五酯胶囊对肝肾功能及术后主要并发症的影响，并首次发现联用五酯胶囊可能会改变移植患者的全身免疫炎症状态，以期为临床用药提供依据。五酯胶囊已在临床应用多年，然而对其研究仍然十分有限，因此多中心、大样本的真实世界研究对中成药个体化使用具有深刻影响。