口服中成药治疗慢性脑供血不足的用药规律研究

秦璎琳，金香兰（.北京中医药大学第二临床医学院，北京 00029；2.北京中医药大学东方医院，北京 00078）

慢性脑供血不足（chronic cerebral circulation insufficiency，CCCI）是指各种原因导致全脑出现长期、慢性的血流供应减少，引起脑组织不同程度病理损害，是临床常见的缺血性脑血管病[1]。CCCI主要临床表现为头晕、头痛、睡眠障碍、记忆力下降、情绪波动等，若不及时进行干预，易发展为认知障碍及其他脑血管病，目前研究发现CCCI是导致血管性痴呆、阿尔茨海默病、缺血性卒中的中间环节[2]。据统计，我国60岁以上人群中约2/3存在CCCI，严重威胁老年人的身体健康和生活质量[3]。目前，CCCI药物治疗以对因及对症治疗为主，包括控制血压、改善脑部血流循环、止晕、改善认知等，但多种药物联合使用降低了患者的服药依从性，且易产生不良反应。

中医学虽然对CCCI无专门的论述，但对本病的描述散见于“眩晕”“头痛”“健忘”等疾病中。中药组方立足于整体，且药物成分具有多靶点、多通路的优势，在改善CCCI的同时，还可以改善头晕、记忆力下降等症状。大量临床研究显示口服中成药在治疗CCCI方面取得了较好的临床效果，临床应用前景好[4]。但目前研究涉及的中成药种类较多，缺乏对方药信息的整体把握。本研究通过数据挖掘整理口服中成药治疗CCCI的处方，分析该类药物的用药规律，以期为治疗CCCI和新药研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与文献检索

系统检索中国知网、维普、万方、PubMed等中英文数据库，收集2000～2023年公开发表的临床研究。中文检索词包括（“供血不足” OR “慢性脑缺血”）AND（“丸” OR “方” OR “胶囊” OR “颗粒” OR “散” OR “液”）等，英文检索词包括（“chronic cerebral circulatory insufficiency” OR “chronic cerebral hypoperfusion”）AND（“pill” OR “capsule” OR “granule” OR “powder” OR “oral liquid”）等。共检索到2741篇。

1.2 处方筛选标准

纳入标准：① 研究类型为临床研究；② 研究对象为CCCI患者；③ 临床研究中使用已上市的中成药进行治疗；④ 临床疗效确切。

排除标准：① 成分为中药加工提取物，如三七通舒胶囊；② 主要成分含有西药，如心脑清软胶囊。

1.3 数据库建立及数据规范化处理

1.3.1 数据库的建立 将文献导入NoteExpress 5.4中，首先剔除重复文献，然后按照处方筛选标准，通过阅读标题、摘要，再次对文献进行筛选，获得最终文献。由两名研究者提取数据，包括标题、作者、中成药处方名称、主治、功效、组成等信息。其中处方辅料不录入，如“蜂蜜”“糊精”等。

1.3.2 数据规范化处理 对收集到的中成药进行规范化处理，以《中药学》和《中国药典》为标准，删除炒、炙、蜜制等炮制方法，如制何首乌规范为何首乌，炒桃仁规范为桃仁。

1.4 数据分析

1.4.1 描述性分析 通过Excel 2003统计中成药治疗CCCI的剂型和使用频次、中成药使用频次情况、提取药物说明书适应证证型；统计高频单味中药及药对；统计所有中成药药物性味归经。

1.4.2 关联规则分析 应用IBM SPSS Modeler 18.0 Premium 软件，采用Apriori算法挖掘中成药治疗CCCI配伍规律，统计2～3种药物支持度排名前5位的关联规则。取高频药物与支持度高的药物配伍交集作为核心处方。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过对中成药治疗CCCI的临床研究文献进行检索和筛选，共纳入481篇文献，其中中国知网413篇，万方65篇，维普3篇，采用GraphPad Prism 9绘制文献检索流程图，见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flowchart of the literature search selection

2.2 用药频次

所纳入文献中共出现86种口服中成药，总频次为498次，不同剂型的使用情况见表1。结果显示CCCI临床研究胶囊种类最多。对中成药具体品种的使用情况进行分析，文献发表量排名前10位的中成药，总使用频次为352次，见图2。其中养血清脑颗粒出现频次最高，为163次。

表1 CCCI中成药剂型使用频次Tab 1 Frequency statistics of Chinese patent medicines dosage forms use in CCCI

图2 前10位中成药使用频次统计Fig 2 Frequency statistics of the top 10 Chinese patent medicines use

通过查询纳入研究的中成药说明书，对中成药的辨证使用证型进行归类，发现所纳入的研究中适应证型为血瘀证和气虚血瘀的中成药品种较多，分别为17、16种。中成药的具体适应证型情况见表2。

表2 CCCI中成药适应证型统计Tab 2 Statistics of syndrome types of Chinese patent medicines in CCCI

2.3 单味中药使用频次分析

对所纳入单味中药在中成药中的使用频次进行统计，结果显示使用频次≥10次的中药有14种，排名靠前的为川芎（n＝27）、丹参（n＝26）、当归（n＝25）、黄芪（n＝17）、牛膝（n＝16），具体见图3。中药高频药物结果显示，药物功效以活血祛瘀、补血、健脾益气、滋补肝肾、平肝熄风、通经活络为主。

图3 CCCI中成药高频药物频次统计Fig 3 High frequency drug statistics of Chinese patent medicines in CCCI

2.4 中药性味、归经分析

对所有中药进行性味、归经分析，结果显示，药物四气以温药为主，使用频次依次为温（n＝285）、寒（n＝179）、平（n＝133）、凉（n＝35）、热（n＝11）、结果见图4；药物五味以苦味为主，使用频次依次为苦（n＝324）、甘（n＝318）、辛（n＝255）、咸（n＝69）、酸（n＝65），见图4。药物归经排名前3位的为肝（n＝410）、心（n＝306）、脾（n＝253），见图5。

图4 四气、五味频次分布图Fig 4 Frequency distribution of four qi and five taste

图5 药物归经频次统计Fig 5 Frequency statistics of drug meridian tropism

2.5 中药高频药对分析

对所纳入中成药中的药对使用频次进行统计，结果显示药对频次≥7次的中药有17种，排名前4的药对为川芎-当归（n＝13）、川芎-丹参（n＝13）、川芎-红花（n＝11）、川芎-黄芪（n＝11），具体见表3。中药高频药对结果显示以补血活血、活血祛瘀、活血通经、补气活血为主。

表3 CCCI中成药高频药对统计Tab 3 High frequency drug pairs statistics of Chinese patent medicines in CCCI

2.6 中药之间关联规则分析

对所有药物进行关联规则分析，统计2～3种药物支持度排名前5位的关联规则，得到中成药治疗CCCI的核心组方为黄芪、川芎、当归、红花、丹参，结果见表4，中药之间关联规则网络图，见图6。

表4 2～3种药物支持度排名前10位的关联规则分析Tab 4 Association rules for the top 10 support rankings of 2 and 3 drugs

图6 中药之间关联规则网络图Fig 6 Network diagram of association rules between traditional Chinese medicine

3 讨论

3.1 CCCI中成药证型及高频中成药分析

人步入中老年后身体机能开始出现衰退，新陈代谢降低。中医理论认为CCCI以气血亏虚、肝肾亏损、髓海不足为本，以气机升降失职、浊气上逆、瘀阻蒙蔽脑窍为标，属本虚标实之证[5]。目前尚无CCCI统一认识的辨证分型和治疗方法。黄立武等[6]对慢性脑缺血患者进行中医证候调查，结果显示以气虚证占比最多，其次为肾虚证、血瘀证、痰浊证、肝阳证，且半数以上患者存在两种证候组合。本研究发现，中成药治疗CCCI，常见虚证证型为血虚、气血两虚、肾精不足、肝肾阴虚、气阴两虚等，常见实证证型为血瘀、肝风内动、痰瘀互结等，虚实夹杂证型为气虚血瘀。通过整理中成药适应证，本研究发现CCCI在临床治疗也采用对症治疗，头晕、头痛和记忆力下降是其主要症状。脑为髓海，气血失于濡养出现头晕，可选用强力定眩胶囊、天麻杜仲胶囊、眩晕宁等；瘀血阻滞清窍，不通则痛，发为头痛可选用全天麻胶囊、川芎清脑颗粒、天麻钩藤颗粒等；神失所养出现记忆力下降等症状，可选用天智颗粒、养血清脑颗粒、安神补脑液等。通过整理中成药剂型频次发现，胶囊剂型使用更多，考虑与其服用方便、能掩盖药物不良味道，更适用于长期服用有关。本文通过检索文献发现，养血清脑颗粒在治疗CCCI临床研究中热度最高。

3.2 高频药物、药对及性味归经分析

中药高频药物结果显示，使用频次较高的单味中药有川芎、丹参、当归、黄芪、牛膝、甘草、天麻等，药物功效以活血祛瘀、补血、健脾益气、滋补肝肾、平肝熄风、通经活络为主。高频药物中有8个为活血祛瘀药物，活血化瘀类药物在疾病治疗中占据重要地位。其中川芎使用频次最高，川芎具有活血行气、祛风止痛的作用，《本草纲目》称其为血中之气药，可上达巅顶，《医学启源》云：“补血，治血虚头痛”。《本草新编》言其：“血闭者能通，外感者能散，疗头风其神。”张锡纯称其“能引人身清轻之气上至于脑”[7]。现代药理学研究发现，川芎主要成分苯酞类和有机酚酸类对心脑血管系统、神经系统具有多方面的药理活性，其中苯酞类化合物能够扩张血管、抗血小板聚集、抗血栓形成，且对慢性脑缺血有显著的神经保护作用[8]。有机酸类化合物可以通过改善血液流动性、参与葡萄糖代谢、降低低密度脂蛋白和总胆固醇的氧化减少患心脑血管病的风险[9]。研究发现川芎挥发油还可通过抑制脑内炎症反应、调节海马神经递质、提高大脑皮层乙酰胆碱含量改善学习记忆能力[10]。现代研究证实丹参主要有效成分丹参多酚酸盐可通过JAK2/STAT3信号通路调节脑缺血后血管生长因子，促进脑缺血后血管生成改善CCCI[11]；当归中所含的挥发油可以使血管阻力降低、脑血流量增加，从而缓解CCCI[12]；黄芪有效成分黄芪甲苷具有多种药理作用，可以通过保护血脑屏障、调节能量代谢，清除氧自由基治疗缺氧缺血性脑血管病[13]；牛膝中甾酮类化学成分具有神经保护、降血糖、降脂、抗衰老等作用[14]；甘草、天麻在药理学研究中也被证实对缺血性脑损伤具有保护作用[15-16]。

中成药治疗CCCI药物性味中四气频次最高为温，其次是平、微寒；五味频次最高为苦味，其次为甘味、辛味，甘味药物具有补益的作用，且药物作用缓和，适应于中老年人，辛味药具有发散，行气，行血的功效，能够上达巅顶，作用于脑部，辛甘相配祛瘀而不伤正。药物归经以肝为主，其次为心、脾。《素问·五脏生成》记载：“肝藏血，心行之。”脾为气血生化之源，《名医汇粹》言：“脾统诸经之血”，三脏在改善CCCI方面起到了重要作用。

高频药对以活血祛瘀为主。“川芎-当归”药对源自宋代《太平惠民和剂局方》的“芎归汤”，其中川芎辛温香窜，行气活血止痛，当归性柔而质润，养血活血止痛，川芎以行气为主，当归以养血为要，两者相伍，互制其短而展其长，气血兼顾，可增强养血、活血之功。现代研究发现川芎-当归能够增加大脑血流，为治疗缺血性脑血管病的核心组合，其配伍使用能起到协同增效的作用[17]。“川芎-丹参”药对为活血化瘀类复方中药常见的组合，其中川芎性温，入心经，可上行头目，为血中之动品，丹参，性微寒，主入心、肝经，为血中之静品，两者相伍，静中有动，使人体气血运行流畅，广泛用于心脑血管疾病的治疗，临床研究发现其有效成分可以共同发挥调节脂代谢、减轻血管内皮损伤、保护神经等作用[18-19]。

3.3 关联规则及核心处方分析

关联规则显示黄芪-川芎支持度最高，川芎、黄芪为经典益气活血药对，黄芪补脾肺气、生津养血，川芎活血化瘀，行气通滞，气为血之帅，血为气之母，两者共奏益气活血之效，使血脉通畅，气血充沛。研究显示黄芪与川芎配伍对药物吸收有明显的促进作用[20]，对治疗脑卒中有一定防治作用[21]，明确益气活血法在CCCI中的潜在配伍规律。3种药物关联规则支持度最高的为“川芎、当归-红花”，为补阳还五汤的组成，此组方意在活血通经，消除血脉瘀滞，使脉道通畅，本研究得出核心处方黄芪、川芎、当归、红花、丹参。其中川芎、当归、红花、丹参虽都为活血类药物，但又各有不同。川芎为血中之气药，一方面可以助血行，另一方面可治疗CCCI引起的头痛；当归长于补血，为补血圣药；丹参主要走血分可以“破宿血，补新血”，能够祛瘀生新，并具有清心除烦的功效，可治疗CCCI伴随的失眠、易怒、心烦等症状；红花，轻灵上浮，走气分，善于疏通头部瘀血，四药相合，祛瘀不伤正，养血不留瘀。黄芪升阳益气，一方面，可以促进血行，并能生血，另一方面，CCCI患者常有头晕、疲倦等症状，黄芪可以升阳，去除疲倦及气虚下陷导致的头晕等症状，黄芪配伍众多活血药全方共同起到益气活血、疏通脑络之效。

4 总结

本研究通过梳理文献，总结目前治疗CCCI的中成药使用情况，并通过数据挖掘，筛选口服中成药治疗CCCI的主要证型、高频药物及高频药对等，总结口服中成药治疗CCCI的用药规律，以期为治疗CCCI和新药研发提供参考。但是本研究仅对治疗CCCI的中成药进行用药规律分析，未对古代经典名方和名家经验进行挖掘，故存在一定局限性，在后续研究中将进一步完善，并引入更加多元的现代数理统计学方法，进行更加翔实的挖掘分析，为全面系统展示中医药治疗CCCI提供参考。