青皮的炮制历史沿革、效应物质及古今临方配伍研究进展

黄艺婷，苏丹，鲍毅，艾志福，杨明，朱根华，宋永贵*（1.江西中医药大学 江西省中医药管理局中药药效（防治精神障碍脑疾病）评价重点研究室，南昌 0004；2.江西中医药大学 江西省中医药管理局抑郁症中医证候动物模型重点研究室，南昌 0004；.江西古香今韵大健康产业有限公司，南昌 0115）

青皮为芸香科植物橘CitrusreticulataBlanco 及其栽培变种的干燥幼果或未成熟果实的果皮。味苦、辛，性温。归肝、胆、胃经。有疏肝破气、消积化滞的功效。5～6月收集自落的幼果，晒干，习称“个青皮”；7～8月采收未成熟的果实，在果皮上纵剖成四瓣至基部，除尽瓤瓣，晒干，习称“四花青皮”[1]。青皮始载于金代《珍珠囊》：“青橘皮气味俱浓，沉而降，阴也。”[2]中医用其煎剂内服治疗胸肋胀痛、胃部痞满、疝气、食积、乳肿、乳核等症，是一种用途广泛又经济的中药[3]。青皮的炮制方法丰富，功效多样，但随着历史变迁并未得到充分的发展。一是对不同炮制品种的认识和传承不足，二是对主流品种的现代科学内涵阐释不够，三是各地对不同品种的制法各异，差别较大。而青皮的加工炮制、临床使用、质量控制等都不可避免地会受到这些问题的影响和制约。但是，目前尚无青皮炮制相关内容的梳理和综述。因此，本文拟从青皮的炮制历史沿革、现代炮制规范、炮制工艺以及炮制前后化学成分、药理作用的基础研究方面对青皮及其炮制品进行系统的整理与分析，促进青皮各炮制品的传承发展，推动炮制工艺及其标准的综合制定，同时为资源的开发利用后续提供参考依据。

1 炮制历史沿革

1.1 古代炮制历史沿革

青皮的炮制方法，始载于唐代，使用的是最简单的净制[4]。而后切制、炒制、焙制陆续出现；自宋代加辅料的方法进一步发展，如盐制、醋制、蜜制等；至明清时期，有关青皮的炮制方法更加丰富，出现了巴豆制、斑蝥制、法制等，此外，醋制品在这一时期成为主要品种。

总体而言，宋代和明清时期是青皮炮制工艺发展历史中两个比较关键的时间段。在宋代及以前主要为净制、切制和炒制，宋代时期不仅丰富了辅料的品种，还出现了一种特殊的巴豆制法，借巴豆辛热之性与青皮理气之功相融合，用于治疗寒积之症。宋代以后，尤其是在明清时期，各种炮制方法百花齐放，不仅出现了供外用的青皮蒸制、炙制品种，并且加辅料的炮制方法更加多元化，如加固体辅料的水蛭炒制和麦麸炒制，加液体辅料的醋制、酒制、蜜制等。历代本草对青皮炮制的记载汇总见表1，历代青皮炮制方法的可视化分析见图1。

表1 历代本草对青皮炮制的记载Tab 1 Processing methods of Citri reticulatae pericarpium viride in ancient books

图1 历代青皮炮制方法的可视化分析Fig 1 Visual analysis of past dynasties of Citri reticulatae pericarpium viride and processed products

1.2 现代炮制方法

青皮的现代炮制方法以净制和醋制为主，还有部分采用麸制法。《中国药典》对青皮炮制的收录始于1963年版[22]，其后历代药典[23-30]中记载的青皮炮制方法大同小异，且在部分成方制剂项下附有不同的青皮炮制方法。经统计发现，醋制青皮现已应用于 2020 年版《中国药典》收录的通窍耳聋丸、补沉华郁丸等14种成方制剂中；麸炒青皮多用于理气疏肝，如其中收录的沉香曲、肝达康片等成方制剂。除《中国药典》外，1988年《全国中药炮制规范》[31]中收载青皮炮制方法有醋制和麸炒两种，其净制、切制及醋制法与《中国药典》所载方法类似。

此外，其他15个地区炮制规范中均收载了青皮的炮制方法[32-46]。在青皮的采收和加工方面，大部分地方炮制规范收录的净制法与《中国药典》相似。但对青皮醋制所用工艺指导却有很大差异，主要体现在火候、醋的品种选用，以及具体参数方面。其中，火候方面，仅6个地方（云南、北京、山东、广西、湖南、湖北）的炮制规范说明使用文火，其余地方未说明炮制使用火候大小；醋的品种方面，仅2个地方（北京、安徽）的炮制规范说明使用米醋，1个地方（贵州）的说明使用食醋，其余地方未明确说明所用醋的品种；醋的焖润方面，大部分地方炮制规范说明需在炒前将青皮润软，仅天津市炮制规范中表示四花青皮无需提前用醋润软，而是在炒制过程淋醋即可；醋的用量方面，大多数地方炮制规范说明每100 kg 青皮用醋15 kg，4个地方（云南、湖南、湖北、天津）的炮制规范说明每100 kg 青皮用醋10 kg。除醋制外，青皮的麸炒法在不同地方所记录的炮制规范中也有所差异，主要体现在是否加蜜和麦麸用量方面。仅2个地方（浙江、上海）的炮制规范说明是蜜麸炒青皮，其余8个地方（四川、云南、广西、山东、贵州、河南、湖南、湖北）的炮制规范均说明是麸炒青皮；麦麸具体用量不明确，仅少数地方的炮制规范规定麦麸用量为每100 kg 青皮用麦麸10 kg。

统计地方收录青皮制法的占比情况，结果显示醋制和麸炒是现在最常用的制法，两者占青皮总使用频率的68%（醋制法36%，麸炒法32%）。这两种青皮炮制品的地区使用情况显示，品种分布呈现明显的地区不均衡性，大体集中在华中、华东和西南地区，而华北和华南等地区收录较少。如图2 所示，醋制法分布较广泛，在华北、华南、华东、华中、西南地区均有收录；麸炒法除出现在华东和西南地区外，也见于华中及华南地区，蜜麸炒法则只见于华东地区。产生上述分布差异的原因可能与青皮古今药材资源地域分布、用药习惯、地方气候和经济水平等因素有关。此外，韩国虽然有关于青皮的记载，但仅有净制法。我国不仅是青皮使用历史最悠久，也是炮制品种最丰富的国家。

图2 青皮醋制法及麸炒制法各地区收录情况Fig 2 Collection of Citri reticulatae pericarpium viride processing with vinegar and stir-frying with wheat bran by region

但是，其他方法如蒸制、盐制等，现已较少应用，这可能与疾病的变迁使这些制法的临床需求减少有关，因此青皮的其他炮制工艺在传承过程中逐渐减少。但这些丰富的炮制品种不仅对青皮的现代开发使用，对其他中药的相关炮制技术与共性规律研究，仍具有重要价值，是中药炮制传承不可或缺的组成部分。

2 药理作用

青皮的药理作用广泛，其中对抑菌、保护肝胆及松弛平滑肌等方面药理作用的报道较多，另外还有保护神经、修复损伤细胞、兴奋心脏等作用。对青皮炮制品方面的药理作用研究，则主要集中在醋制品的松弛平滑肌方面，与其醋炙增强止痛功效相关。

2.1 肝胆保护作用

青皮煎剂作用于肝损伤大鼠，发现不同浓度的青皮煎剂能显著降低大鼠血清中谷草转氨酶和谷丙转氨酶的活性，降低肝组织匀浆中丙二醛含量，且保护作用随着剂量增加而增强，呈现明显的量效依赖关系[47]。青皮还能够明显促进大鼠的胆汁分泌，增加胆汁流量，有利于防止胆结石的形成[48]。

2.2 平滑肌松弛作用

对大鼠离体十二指肠作用显示，青皮生品和醋品均能在一定程度上抑制离体胃肠道平滑肌自发活动，且能明显拮抗乙酰胆碱引起的肠道收缩痉挛，从而使小肠松弛，但未表明醋品是否具有增效作用[49]。此外，青皮提取物的研究表明，大鼠离体小肠的各部位纵行肌条的收缩波平均振幅减小[50]，还可抑制大鼠离体子宫平滑肌的自发收缩活动[51]。

2.3 抑菌作用

青皮的挥发油成分最先受到关注，随后的研究表明其非挥发性成分也具有抑菌活性。青皮挥发油混悬液作用于五种不同的细菌，抑菌强度大小依次为：藤黄微球菌＞枯草芽孢杆菌、伤寒沙门氏菌＞金黄色葡萄球菌＞大肠埃希菌[52]。青皮黄酮类成分柚皮素显示出对变形链球菌的抑制能力，最低抑菌浓度在100～200 μg·mL-1，且能够抑制细菌生物膜的形成[53]。有研究，通过网络药理学对青皮作用于龋病的靶点进行探索，发现青皮提取物对链球菌和龋菌的生长具有抑制潜力[54]。

2.4 神经保护作用

青皮中的黄酮类成分川陈皮素被报道可以通过氧化应激途径发挥神经细胞的保护作用，包括提高超氧化物歧化酶以及谷胱甘肽的生物活性，同时降低氧化损伤细胞内乳酸脱氢酶的释放量和胱天蛋白酶3的活性[55]。有文献采用网络药理学方法预测了青皮挥发油可能具有抗阿尔茨海默病的药效，并推测该作用与神经元存活率的提高和炎症的抑制作用增强相关[56]。此外，青皮和青皮注射液在脑梗死模型中可以通过降低皮质下梗死灶周边的糖代谢[57]，或增加缺血灶及其周边区的局部葡萄糖利用率发挥神经保护作用[58]。

2.5 皮肤敏感缓解作用

最近的研究还显示了青皮在改善皮肤方面的潜力。青皮提取物可通过抑制瞬时受体电位香草酸亚型1的激活，修复损伤细胞，缓解皮肤对外界刺激过度反应后导致的敏感和刺激，在一定程度上能够促进皮肤屏障修复[59]。

2.6 心血管系统保护作用

青皮对心血管系统的作用，主要集中在其注射液（每1 mL相当于2 g的青皮生品）的研究方面。通过明显缩短蟾蜍心脏的心动周期时间，增强心肌收缩力，兴奋心脏，青皮注射液可发挥抗休克作用[60]。临床试验发现青皮注射液还能够兴奋α肾上腺素能受体升高血压，通过直接刺激压力感受器间接兴奋迷走神经，可将阵发性室上性心动过速转变为正常的窦性心律[61]。

2.7 其他作用

青皮挥发油中的D-柠檬烯成分还表现出对肾脏、卵巢、前列腺等肿瘤细胞的抑制活性，还能够促使呼吸道黏膜分泌黏液，缓解支气管痉挛[62]。青皮中含量较高的单环单萜类成分D-柠檬烯显示良好的抗炎活性[63]。

综上，虽然青皮作用广泛，但目前对青皮炮制品的现代药理学研究还远远不够，特别是增效止痛等相关功效活性及其炮制机制的阐明亟需深入探索。

3 青皮及其炮制品的古今临床应用

青皮及其丰富的炮制品历来功效较多，是中医临床实践的宝贵经验，不能忽视。通过对其在复方，特别是经典名方应用中的挖掘和梳理，将有助于我们理解青皮及炮制品在古方中的配伍规律，促进对青皮现代药理活性及潜在机制的阐述，同时也能够为现代配伍研究提供参考依据。

3.1 青皮及其炮制品的古方应用

根据《丹溪心法》《医方集解》等中医古籍所载，并结合方剂现代应用数据库、中国方剂数据库进行检索，综合结果显示，收录青皮及其制品的古籍中药方剂共有1132首。其中大部分传统方剂使用青皮，少部分使用醋青皮和麸炒青皮。本文从其理气、化积、止痛三个主要功效方面，展示青皮及其炮制品涉及的相关方药以及配伍规律。

3.1.1 疏肝理气 青皮苦泄辛行温通，性猛入肝，善于梳理肝胆之气，能破气散结。尤宜于肝郁气滞诸症。此功效主要以青皮生品入药为主。在配伍方面，当治疗滞寒凝之疝气时，常见与乌药、小茴香、木香等同用，行疏肝理气之效，如天台乌药散[64]；治疗乳痈肿痛，以青皮疏厥阴肝经之滞，常配栝蒌、皂角刺等，如乳痈方[65]；治疗气滞血瘀之症瘕积聚，久疟痞块，常见与三棱、莪术等配伍，如青皮汤[66]；治疗脾胃受伤引起的肝胆疟疾，脾既受病，木又克之，多配柴胡以破滞而伐肝，柴胡疏上焦肝气，青皮疏下焦肝气，如清脾饮[67]。

3.1.2 消积化滞 青皮辛行苦降，又入胃经，能消积化滞。常用于治疗食积不化、胃脘痞闷胀痛，常与山楂、神曲等同用，如青皮汤[68]；若三焦臌胀、腹满但觉中空，常与枳壳、大腹皮同用，如青皮饮[69]；若小儿奶癖、疳瘦尽，可单用青皮为细末，猪胆汁为丸服之，如青皮丸[70]。

此功效除以青皮生品入药外，麸炒青皮也是常用炮制品种。明代《本草蒙筌》曰：“麦麸皮制抑酷性勿伤上膈。”[71]青皮经麸炒制后，辛燥之性得以缓和，不致破气而耗气，与健脾的药物配伍可增强消积化滞的功效。治疗伴有肚腹坚硬疼痛的脾疳，麸炒青皮可与麦芽、神曲、槟榔同用，取其解郁散结以疏肝理气之功，终使有形之积得去而无形之气得通，脾胃升降有序，纳运如常，如消疳理脾汤[72]。

3.1.3 行气止痛 此功效主要以醋青皮入药为主。青皮经醋制后能引药入肝经，缓和辛烈之性，增强疏肝行气止痛的作用。治疗胁痛，醋青皮常配香附、橘皮以增强理气止痛之效，如平肝流气饮[73]；治疗肝寒气滞、胁下满而痛引小腹，醋青皮又与醋柴胡、延胡索同用，如青阳汤[74]；治疗妇人月水不通、瘀血凝滞，常用醋青皮与红花、桃仁同用，如红花桃仁煎[75]。

可见，不论对应现代何种疾病，当发挥青皮理气之功时，以生品为主；发挥化积之功时，以麸炒为宜；发挥止痛之功时，以醋制更佳。配伍方面，与三棱-莪术，山楂-麦芽，香附-柴胡是三种功效的常用药对。

3.2 青皮及其炮制品的现代临床应用

检索中药成方制剂标准数据库，结果显示，含青皮及其炮制品的中成药有197种。国家药品标准收录的中成药中，醋青皮入药的有68种，麸炒青皮入药的有7种，生品入药的有122种（见表2）。

表2 青皮及其制品在中成药中的应用Tab 2 Use of Citri reticulatae pericarpium viride and processed products in Chinese patent medicine

3.2.1 疏肝行气解郁 肝主疏泄，若疏泄不及，则肝气郁结，青皮味辛，能散能行，善入肝经而疏肝解郁。若肝郁气滞、胸脘胀痛者，可用开郁老蔻丸[76]，青皮配伍豆蔻、陈皮等具有祛寒顺气的功效。青皮醋制后疏肝之力增强，中成药处方中多用醋青皮治疗肝郁气滞等。如治肝气郁结引起的胸胁胀痛，可用平肝舒络丸[76]，醋青皮配伍柴胡、香附、乌药等能够平肝止痛；治气、血、痰、湿、食、火郁结，可用六郁丸[76]，醋青皮配伍木香、郁金、槟榔等能够疏郁化结，顺气导滞。

3.2.2 消积散结止痛 脾为生气之源，人以胃气为本，青皮可畅调气机有助于脾胃之气升降，只有脾升胃降，才能保证食物的消化、吸收、转化和排泄功能正常。若胃肠积滞、脘腹胀痛者，青皮可与苍术、川芎等同用，如舒气丸[76]；若胃脘痞闷、消化不良、嗳气、干哕气逆、纳差、腹胀者，青皮可与槟榔、枳壳、麦芽、神曲等同用，如开郁舒肝丸、舒郁九宝丸、沉香利气丸[76]；若有脂肪肝、高脂血症属肝郁脾虚症者，可用青皮配伍三七、莪术、白术等，如三七脂肝丸[77]。

综上，青皮及其炮制品涉及的现代方剂，在主体功效和应用方面与传统古方一脉相承，对疏肝理气、消积散结之功关注更多。但古方中记载其临床应用范围却在逐渐减少，日后应该加强对不同炮制品功效配伍的研究，让青皮在临床上发挥更大作用。

4 结语与展望

青皮的使用与炮制工艺历史悠久，金朝以前青皮与陈皮统称为陈皮使用，自金朝《珍珠囊》始用“青皮”入药。其炮制始于唐朝，于宋代快速发展，在明清时期发展至巅峰。历代医家积累了丰富的炮制经验与临床用药经验，多样的炮制辅料制法能够减缓青皮的燥性，增加青皮止痛消积等功效，扩大了青皮的临床用药范围。而青皮现代的炮制方法则对历史上出现的其他炮制方法目前鲜见使用，只多见净制与醋制两种，随着现代研究的深入，青皮的炮制方法和相应的质量标准逐渐规范完善，但是各个省份的具体炮制方法存在差异，呈现明显的地域不均衡性。目前有关青皮炮制存在的问题主要如下。

4.1 青皮古法炮制的传承

青皮古法炮制技术繁杂，辅料种类多样。有不加辅料的蒸制、炮法、烘焙法，加辅料的麦麸炒制、蜜制、盐制、醋制、巴豆制、水蛭炒制、斑蝥炒制等。纵观青皮炮制历史沿革可知，古法炮制既有可借鉴传承之处，也有发展和认知的局限性。随着时代的发展，由于疾病种类的变迁、炮制辅料的缺乏和医家用药习惯等多种原因，致使青皮的炮制方法日渐趋于简单，多种古法未能得到传承，现代仅剩净制和醋制这两种主流炮制方法。中药炮制是中国医学临床用药的特色，是中国医学遗产的重要组成部分，凝结了几千年来中国人民的智慧，我们要秉承“守正创新”的原则，利用现代中药研究科学技术，挖掘古籍中记载的青皮特色炮制方法，规范炮制各项参数，同时结合化学、物理学、生物学等现代科学技术进行实验验证，以期在继承古法炮制的基础上保证临床用药安全。

4.2 青皮炮制工艺及标准

自1963年药典收录青皮以来，历版《中国药典》对青皮各项质量标准也逐渐修订完善，其鉴别从简单的性状鉴别到性状、显微、薄层鉴别正逐步完善，但其含量测定一直以橙皮苷含量作为评价指标，与陈皮的评价指标相差不大，缺少其独有成分测定指标，在一定程度上难以与陈皮完全分辨。此外，《中国药典》及不同地区炮制规范所记载的青皮的炮制方法存在一定差异性，不论是醋制所用醋的品种与计量，还是麸炒所用麦麸的剂量都存在一定的差异，产生此类情况的原因可能是每个地方习惯制醋所用原料及制醋酸度、炮制方式不同等因素所致，也可能是由于药典或地方炮制规范对炒制所用时间与火候等描述不清，导致青皮对人工炮制的依赖性较强，缺少相对精准的炮制工艺参数，以致其炮制品的品质参差不齐，影响临床使用的药效。中药饮片具有多成分、多通路、多靶点发挥功效的中药临床应用特点，因此，青皮的研究应该系统化、标准化，建立参数精准可控的炮制工艺。

4.3 青皮炮制机制的研究

不同的炮制方法可使青皮化学成分发生质和量的变化，促使青皮疗效多样化。我国历代中医先贤在临床实践中，通过青皮不同的炮制方法达到引药入肝经、缓和辛烈之性和增强消积化滞的作用，从而满足中医临床辨证施治、灵活用药的目的。早在19世纪，中国的学者就开始尝试用现代科学研究手段对中药进行研究，青皮抑菌、保护肝胆及松弛平滑肌等方面药理作用广泛。但现今由于青皮大部分炮制方法和技术的缺失，青皮及其炮制品的物质基础认识不足，靶点作用机制阐释不清，临床应用范围也逐渐减少。在科学高速发展的时代，探索青皮炮制方法和技术，剖析青皮及其炮制品药效物质基础，阐明炮制原理和作用机制，促进青皮及其炮制品临床应用多样化显得尤为重要。

综上所述，本研究通过文献考证，首次从历史沿革、现代炮制方法、效应物质及古今临方配伍等多方面对青皮炮制进行了较为全面的理论研究，总结了现代青皮炮制机制研究过程中存在的问题，以期为青皮炮制饮片的进一步研究、临床对青皮不同炮制品的应用提供文献支持，保证临床用药安全，使青皮炮制品在中医药治疗疾病中充分发挥其优势，以促进青皮炮制方法的发扬与传承。