脑干带状高信号的软脑膜转移临床特征分析

林慧霞，刘 婷，杨逸昊，栗 菲，梁斌基，李丽娟，李治群，李其富

（1.海南医学院第一附属医院神经内科， 海南 海口 570102；2.海南省热带脑科学研究与转化重点实验室， 海南 海口 570102）

软脑膜转移（leptomeningeal metastasis，LM）又称脑膜癌病，是恶性肿瘤的一种并发症，常见于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病和恶性黑色素瘤等，其特征是各种恶性肿瘤细胞浸润到脑脊液、软脑膜和蛛网膜下腔中，从而引起一系列神经系统缺损症状［1］。软脑膜转移在非小细胞肺癌中发病率为3.8%，特别是具有表皮生长因子受体基因（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变的患者中发病率更高［2］。由于化疗药物难以透过血脑屏障到达病灶部位，软脑膜转移患者的预后很差，平均生存周期为3～6 月［3］。已有研究报道MRI 中T2-FLAIR上脑干无强化带状高信号的异常表现［4-13］，本研究回顾性分析了脑干带状高信号的软脑膜转移患者的临床表现特征和影像学表现，并推测其可能的病理生理机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料与方法

本研究纳入就诊于海南医学院第一附属医院及检索数据库中报道磁共振表现为“脑干带状高信号”的患者28 例临床资料，其中男性10 例，女性15例，3 例 性 别 不 明，年 龄38～96 岁，平 均 年 龄（58.46±13.16）岁。收集并整理纳入患者的既往病史、症状、体征、基因检查结果、脑脊液表现、治疗及预后等。

纳入标准：（1）磁共振表现为脑干腹侧带状高信号；（2）经临床表现、实验室或病理检查证实为软脑膜转移；（3）有颅外原发性肿瘤病史。排除标准：明确脑干病变为急性脑梗死、自身免疫性脑炎等非肿瘤病变。

1.2 统计学处理

2 结果

2.1 临床表现

28 例患者临床表现无特征，主要表现为由脑积水引起慢性颅高压症状，包括头晕、头痛、恶心、呕吐等非特异症状；滑车神经和面神经等颅神经损害症状，同时多数患者多合并癫痫发作以及认知障碍等脑实质损害表现。26 例患者有肺癌病史，包括肺腺癌24 例、肺腺癌+鳞癌2 例；2 例患者发现有肺部占位改变，考虑恶性肿瘤。25 例患者既往发现肺癌，继而出现软脑膜转移；3 例患者以神经系统为首发症状，进一步检查发现肺部占位性改变。23 例患者合并脑实质、肺、骨转移。见表1。

表1 脑干腹侧带状高信号病例的临床资料Tab 1 Clinical data of brainstem ventral band-like high signal cases

2.2 影像学表现

28 例患者颅脑MRI 均表现为T2- FLAIR 上脑干腹侧呈带状高信号，两侧对称，可延伸至小脑脚，弥散加权成像（ddiffusion-weighted Imaging，DWI）呈高信号，表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）呈低信号，T1 加权成像为长T1 信号，T2 加权成像为长T2 信号，增强扫描未见强化。5例合并小脑转移，其中4 例转移灶可见强化；1 例合并左内侧额叶转移，可见轻微增强改变。4 例患者经LM 治疗后脑干病变改变：1 例患者［6］接受鞘内注射阿糖胞苷及甲氨蝶呤后弥散受限消失，但T2-FLAIR 持续表现高信号；1 例患者［8］经全脑放射治疗后T2-FLAIR 高信号消失，2 月后随访发现脑干高信号再次出现；1 例患者［9］同样在接受鞘内注射阿糖胞苷及甲氨蝶呤治疗后，脑干病变缩小；1 例患者厄洛替尼化疗后脑干病变消失。

2.3 病理学检查

19 例患者脑脊液中发现恶性细胞，1 例患者脑脊液中发现不典型细胞。代表病例1（见图1）脑脊液细胞形态学检查：镜下查见少量异性细胞，单核细胞激活现象显著，异性细胞考虑肿瘤细胞可能大；异性细胞特点：胞核大，核染色质粗，可见核仁；胞浆嗜碱性强，部分细胞胞浆可见空泡或瘤状突起。

图1 颅脑磁共振成像及脑脊液细胞学Fig 1 Cranial magnetic resonance imaging and cerebrospinal fluid cytology

2.4 基因检查

21 例患者为肺癌伴EGFR 基因突变。其中21外显子（L858R）突变7 例，19 外显子缺失8 例，1 例为间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排。

3 讨论

LM 患者一般无特殊症状及体征。在临床中具有诊断困难及误诊率高的特点。如何早期诊断及识别危险特征是患者治疗的关键因素。本研究通过对患者临床资料及辅助检查的归纳分析，发现患者在基因检测、脑脊液细胞学及影像学检查等方面存在特异。结合国内外文献进一步讨论以求帮助临床医生进一步提高对该病的认识。

3.1 基因突变状态与颅脑转移的关系

具有脑干带状高信号影像特征的LM 患者多数存在肺腺癌伴EGFR 基因突变，腺癌肿瘤通常比其他细胞类型（如鳞状细胞癌）的肺癌具有更高的脑转移倾向，软脑膜转移在EGFR 基因突变的非小细胞肺癌中更常见［2］。有研究表明EGFR 主要通过磷酸肌醇3 激酶/蛋白激酶B 和磷脂酶Cγ 下游途径驱动细胞的侵袭能力，EGFR 比231-BR 细胞在细胞增殖过程中起更重要的细胞迁移和向脑组织转移的作用［15］。因此，EGFR 突变的肺腺癌具有更高的脑转移倾向。有学者进一步研究发现EGRF 酪氨酸激酶抑制剂治疗的EGFR 突变晚期非小细胞癌患者的中枢神经系统进展率较低，提示EGRF 酪氨酸激酶抑制剂能延缓脑转移的发生［14］。本文28 例患者病变部位位于脑桥、脑桥和延髓。Chen 等［16］发现在EGFR 基因突变阳性组中转移常位于左小脑、左楔前叶和右中央前回，ALK 基因突变阳性患者组中脑转移常位于左后小脑。另一项研究也表明，外显子19 突变发生在尾状壳、小脑和颞叶中比外显子21缺失更常见，说明基因突变类型可能影响癌细胞向颅内转移部位［17］。因此，认为不同基因突变类型可能与恶性肿瘤的侵袭发生及转移定植部位相关。

3.2 脑脊液细胞学检查及液体活检

LM 诊断的金标准是脑脊液细胞学检查，脑脊液中发现肿瘤细胞即可确诊软脑膜转移。典型肿瘤细胞具有细胞大小不一，胞核大，核浆比例失调，核分裂增加等特征，易于其他细胞区分。但脑脊液检查的灵敏度低，本文多例病例在首次取得脑脊液未检出恶性细胞，在多次腰椎穿刺后方检测出肿瘤细胞。Pellerino 等［18］研究发现，首次腰椎穿刺的敏感性仅为44%～67%，患者通常需要反复腰椎穿刺对脑脊液进行取样以提高其检出率，重复采样后敏感性可提高至84%～91%。目前已经开发一些新技术来改善脑脊液中循环肿瘤细胞的检测。一项前瞻性研究中通过上皮细胞粘附分子（EpCAM）免疫流式细胞术对81 名临床怀疑LM 但未经MRI 证实的患者检测循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC），测定CTC 对LM 的诊断具有很高的敏感性，其灵敏度范围为75%～100% ，特异度为84%～100%，比传统脑脊液细胞学检查更灵敏［19］。目前许多脑脊液活检技术正在迅速发展，但仍未有统一的诊断阈值和进行脑脊液液体活检方法的指南，需要进一步研究明确LM 个体的阈值及标准。因此，由于生物学检查的低检出率，寻求LM 的其他疾病特征和影像标志物显得尤为重要。

3.3 磁共振表现及病理生理机制

磁共振目前是检测LM 最佳的无创方法，任何对脑膜刺激的操作（包括手术和腰椎穿刺）可能会影响磁共振检查结果，导致假阳性结果出现，因此需在腰椎穿刺前完善磁共振检查，提高影像学检查准确率［20］。软脑膜出现线性或曲线、结节状、局灶性或弥漫性增强常提示软脑膜转移。本文回顾28例与LM 常见影像学表现不同的患者，弥散加权成像（DWI）均呈高信号，表观弥散系数（ADC）呈低信号。DWI 是临床中常用于评估缺血性卒中、脓肿和中枢神经系统肿瘤的一种影像学方法。DWI 高信号、ADC 低信号被认为是一种弥散受限，与细胞毒性水肿和细胞外间隙缩小有关［21］。恶性肿瘤细胞具有增殖快且细胞核大的特点，这种组织病理学特性减少了细胞外基质和水质子在细胞外扩散的空间［22］，从而导致ADC 值降低。有学者基于影像学表现推测脑干病变最可能原因是脑干周围脑脊液蓄水池中的恶性细胞浸润至微血管导致微梗死［4］。Yokota 等［11］报道脑膜癌患者在使用厄洛替尼抗肿瘤治疗5 月后，随访发现该患者MRI 的FLAIR 和DWI 上带状高信号均消失，表明脑干带状高信号与肿瘤侵袭相关，且这种变化是可逆的。

本文报道的病例1 在磁共振增强扫描中可见脑实质转移病灶强化，而脑干腹侧病灶无强化。这与Obara［13］报道的病例相似，患者脑干病变无强化，左侧颞叶病灶可见强化。然而，目前对于脑干腹侧病变在增强MRI 中没有强化的原因仍不明确。血脑屏障是保护脑组织免受伤害的重要结构，可阻止循环血液中有害物质的侵入。影响MRI 增强的因素包括血脑屏障的开窗尺寸、局部血流、毛细血管的表面积以及能量依赖性泵等［24］。脑实质出现强化可能由于血脑屏障破坏较大，较大的开窗尺寸允许钆螯合物通过，此外，较丰富的局部血流、较大表面积以及能量泵的活动性都参与钆向血脑屏障内的转运，最终影响脑实质的增强。磁共振增强还可能与靶向治疗有关，靶向药物可导致微血管消退和新生血管的形成抑制［23］，钆难以到达病变部位。本文病例在出现软脑膜转移前已使用靶向药物治疗，这可能是脑干病变无增强的重要原因。综上，神经系统的不完全增强原因很复杂，但随着病情发展，肿瘤细胞对血脑屏障更进一步破坏后病灶可能出现增强。Hatzoglou 等［26］在一项回顾性研究中发现，一名中枢神经系统原发肿瘤伴LM 患者的影像结果中，患者左侧小脑蚓部软脑膜转移性病变最初没有强化，15 个月后该部位最终出现强化。本研究观察到的病例中均未出现强化，原因可能是患者发现软脑膜转移后在较短时间内就已经死亡，从而没有观察脑干腹侧病变的强化，这个推测需要追踪更长时间的影像学表现及病变部位活检来证实。

本文分析了28 例T2-FLAIR 和DWI 上脑干腹侧无强化带状高信号罕见病例的临床特征，这种发现可能是非小细胞肺癌继发软脑膜转移的特征性表现，同时也提醒临床医生，临床上发现这种特征影像学表现的病例时，即使脑脊液中未发现恶性细胞，也要高度怀疑软脑膜转移。

作者贡献度说明：

林慧霞：收集数据、统计学分析处理以及文章撰稿；刘婷：选题和设计；杨逸昊：文章质量考评；李其富：对选题可行性评估、文章修订；栗菲、梁斌基、李丽娟、李治群：数据收集。

所有作者声明不存在利益冲突关系。