2 682例次服用沙库巴曲缬沙坦患者住院期间用药分析*

曹馨瑞,张若彬,刘紫秋,严思敏,葛卫红

(1.南京中医药大学鼓楼临床医学院,南京鼓楼医院药学部,南京 210029;2.中国药科大学基础医学与临床药学学院,南京鼓楼医院药学部,南京 210009;3.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部,南京 210008)

沙库巴曲缬沙坦是首个脑啡肽-血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI),国内外指南[1-3]推荐,沙库巴曲缬沙坦可取代血管紧张肽转换酶抑制剂/血管紧张肽Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor blockage,ACEI/ARB),降低射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者的发病率和死亡率。近年来,沙库巴曲缬沙坦的临床使用量不断增加,由于该药上市时间较短、心力衰竭相关指南更新较快、医生用药经验不足等因素,临床上存在沙库巴曲缬沙坦的不合理使用情况[4]。研究表明,沙库巴曲缬沙坦的门诊处方不合理情况主要涉及临床诊断不完整、用法用量不合理等方面[5]。目前评估该药在住院患者中使用情况的研究笔者较少见到。笔者在本文回顾性分析南京大学医学院附属鼓楼医院2019年7月—2021年9月患者在住院期间沙库巴曲缬沙坦的使用情况,以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 通过医院管理信息系统(hospital information system,HIS),收集南京大学医学院附属鼓楼医院2019年7月—2021年9月使用沙库巴曲缬沙坦(商品名:诺欣妥,北京诺华制药公司,批准文号:国药准字HJ20170362,规格:每片50 mg或每片100 mg)住院患者的病历资料,共2 682例次。

1.3评价标准 参考沙库巴曲缬沙坦药品说明书、《AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》[1]《ESC急慢性心力衰竭诊疗指南》[2]《慢性心力衰竭基层诊疗指南(2019年)》[3]《心力衰竭合理用药指南(第2版)》[6]《沙库巴曲缬沙坦钠在基层心血管疾病临床应用的专家共识》[7]《沙库巴曲缬沙坦在高血压患者临床应用的中国专家建议》[8]《慢性心力衰竭“新四联”药物治疗临床决策路径专家共识》[9]《中国透析患者慢性心力衰竭管理指南》[10]《儿童心力衰竭诊断和治疗建议(2020年修订版)》[11]。汇总以上说明书、临床指南、专家共识得出评价标准,见表1。

表1 沙库巴曲缬沙坦用药合理性评价标准

2 结果

2.1患者基本信息 2 682例次患者男女比2.56：1,年龄分布在14～102岁,平均年龄(63.34±14.91)岁,65～74岁例次数最多(29.62%),18岁以下5例次(0.19%),见图1。住院科室分布在17个科室,主要是心血管内科(62.63%)和心胸外科(25.48%),见图2。

图1 住院患者性别及年龄分布

图2 住院患者科室分布

2.2合理用药评价

2.2.1适应证 2 682例次患者的疾病诊断情况较为复杂,大多合并多种疾病,对患者病历中的全部出院诊断进行分析可知,共有2 500例次符合用药适应证,包括心力衰竭患者2 150例次(80.16%)和高血压患者350例次(13.05%),其中心力衰竭合并高血压患者为1 273例次(47.46%)。而其余182例次的疾病诊断不符合用药适应证,属于超适应证用药不合理,其中二尖瓣、主动脉瓣及三尖瓣关闭不全(2.57%)、冠心病(2.13%)、心房颤动(0.71%)占比最大,全部患者第一诊断情况见表2。

表2 2 682例次住院患者适应证分布

2.2.2禁忌证 无禁忌证用药患者。

2.2.3用法用量 在2 682例次中,给药频次一天2次(bid)有2 455例次,给药频次一天1次(qd)195例次,单次给药17例次,单次领药12例次,医嘱信息系统有误3例次。结合适应证,共有389例次患者的用药频次不合理,其中心力衰竭且不合并高血压的患者中给药频次为qd的有69例次,高血压患者中给药频次为bid的有320例次。所有患者中使用沙库巴曲缬沙坦最大剂量依次为50 mg(38.75%)、25 mg(34.19%)、100 mg(20.68%)的例次数最多,而且均未超过200 mg,因此无超剂量不合理用药,见表3。在2 650例次给药频次为bid或qd的患者中,沙库巴曲缬沙坦的平均用药疗程为(7.17±5.53) d,其中4～7 d患者最多,达1 053例次(39.74%)。住院期间有675例次(25.47%)患者调整了沙库巴曲缬沙坦的剂量,调整1次520例次,占所有调药患者的77.04%,见表4。在326例次特殊患者中,共有64例次患者调整了沙库巴曲缬沙坦的剂量,其中调整1次的有57例次,占特殊人群调整的89.06%。出院后所有患者中有2 069例次(77.14%)患者选择出院带沙库巴曲缬沙坦。

表3 沙库巴曲缬沙坦用法用量

表4 沙库巴曲缬沙坦的剂量调整方案

2.2.4联合用药与药物转换 在住院期间使用的口服和注射用药涉及20个种类、117种药品。使用频次最高的前5个药品为琥珀酸美托洛尔缓释片、呋塞米片、螺内酯片、华法林钠片、阿司匹林肠溶片。在2 150例次心力衰竭患者中,联合用药方案共有8种,“金三角”[(ARNI/ACEI/ARB+β受体阻滞剂+盐皮质激素受体拮抗剂(mineralocorticoid receptor antagonist,MRA)]、“黄金搭档”(ARNI/ACEI/ARB+β受体阻滞剂)、“新四联”[(ARNI/ACEI/ARB+β受体阻滞剂+MRA+钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)]治疗模式分别占比52.93%、14.79%、13.16%,见表5。在高血压及其合并心力衰竭的1 623例次患者中,联合用药方案共有16种,ARNI/ACEI/ARB、β受体阻滞剂、MRA、利尿剂联合治疗模式的占比最大(33.83%),见表6。

表5 心力衰竭患者联合用药方案

表6 高血压患者联合用药方案

共有614例次(22.89%)进行了沙库巴曲缬沙坦与ACEI/ARB类药物的转换,转换合理的有363例次,占59.12%。在614例次患者中,有286例次患者进行了沙库巴曲缬沙坦与ACEI的转换,与ACEI同时使用的24例次、与ACEI转换时间<36 h的178例次都属于药物转换不合理;有355例次患者进行了沙库巴曲缬沙坦与ARB的转换,与ARB同时使用的49例次属于药物转换不合理。ACEI/ARB类药物中使用次数最多的是培哚普利叔丁胺片和厄贝沙坦片,具体使用情况见表7、表8。

表7 沙库巴曲缬沙坦与ACEI类药物转换不合理情况

表8 沙库巴曲缬沙坦与ARB类药物转换不合理情况

2.2.5特殊人群患者慎用情况 326例次属于特殊人群,用法用量不合理96例次,其中94例次肾功能不全患者服用沙库巴曲缬沙坦初始剂量超过50 mg,2例次血钾>6.5 mmol·L-1的患者未停用沙库巴曲缬沙坦,见表9。

表9 特殊人群患者使用沙库巴曲缬沙坦的不合理情况

2.2.6不良反应 纳入患者未出现明显的血管性水肿、低血压、高钾血症、肾功能损害等不良反应。

2.2.7合理性评价汇总 918次存在不合理用药情况,即超适应证用药182次,用法用量不合理389次,药物转换不合理251次,特殊人群用药不合理96次。其中有50例次存在≥2种不合理用药类型,实际不合理用药868例次(32.36%)。

3 讨论

3.1患者的基本情况 本院共收治住院患者2 682例次,男女比例2.56：1,年龄构成>40岁人群占91.42%,这表明本院服用沙库巴曲缬沙坦的患者以中老年、男性患者居多。目前沙库巴曲缬沙坦的主要使用科室为心血管内科和心胸外科,对这些科室进行重点监控,能更有针对性地开展规范化用药指引。

3.2适应证 在所有住院患者中,99%患者有≥2种疾病,93.21%的患者在适应证范围内使用沙库巴曲缬沙坦,47.46%患者同时具备两种适应证。心力衰竭和高血压经常共存,相互影响,长期高血压最终可能引起心力衰竭,与血压正常的受试者相比,高血压患者发生心力衰竭的风险高2～3倍,而大多数心力衰竭患者都有高血压病史[8,12]。沙库巴曲缬沙坦同时作用于肾素-血管紧张肽-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)和利钠肽系统,缬沙坦可以抑制高血压所致心脏后负荷增加,从而抑制心室重构,延缓心力衰竭恶化进程[13];而沙库巴曲可以恢复A、B、C型利钠肽水平,发挥直接和间接降压作用,即排钠利尿、扩张血管、抑制RAAS系统过度激活[13]。在182例次超适应证用药不合理患者中,二尖瓣、三尖瓣及主动脉瓣关闭不全患者最多,其次是冠心病和房颤。目前关于沙库巴曲缬沙坦对器质性或功能性病变的心脏瓣膜病[14-16]、冠心病[17-18]及心房颤动[19-20]等疾病疗效的研究结论尚不明确,因此还需要更多大规模随机对照试验进一步评估。

3.3用法用量 本研究中,患者使用沙库巴曲缬沙坦给药频次合理率85.50%,给药剂量合理率100%。877例次心力衰竭且不合并高血压患者给药频次合理率为92.13%,而350例次高血压患者的给药频次合理率仅为8.57%,大部分高血压患者的给药频次为bid。由于沙库巴曲缬沙坦代谢产物沙库比利拉(LBQ 657)的平均血浆消除半衰期为11.48 h,沙库巴曲缬沙坦用于心力衰竭治疗时,给药频次为bid;而沙库巴曲缬沙坦在治疗原发性高血压时,给药频次为qd,原因是沙库巴曲缬沙坦降压作用有持续性,可以有效降低高血压患者24 h血压[21],因此沙库巴曲缬沙坦给药频次应根据适应证而定。所有患者使用沙库巴曲缬沙坦的维持剂量为12.5～200 mg,200 mg、bid目标剂量达标率仅2.34%,可见本院整体使用沙库巴曲缬沙坦剂量偏低,分析其原因可能有以下几点:第一,亚洲人群可能对该药降压作用敏感性较高、耐受性较低[8]。第二,该药低血压不良事件发生率9.5%～15.8%[22],本研究中675例次(25.47%)住院患者调整沙库巴曲缬沙坦剂量1～5次,其中调整药物剂量5次患者4例次,第一诊断均为心力衰竭,平均住院时间(24.09±4.28)d,间隔2～5 d调整一次剂量。从小剂量滴定、个体化调药、临床经验用药在一定程度上可降低各种不良事件发生率,从而提高患者依从性。第三,住院时间短、未完成血液检查等也是目标剂量不达标的影响因素。本研究也对326例次特殊人群用药合理性进行了深入分析,肾功能不全和透析患者初始给药剂量过高是特殊人群用药不合理主要原因,最新发布的《中国透析患者慢性心力衰竭管理指南》[10]具有指导意义,对于这些特殊人群应该给予长期的用药监护,根据患者个体情况调整用药方案。

3.4药物联合使用 本研究中“金三角”治疗方案是沙库巴曲缬沙坦主要联合用药方案。近年来心力衰竭治疗的新药不断涌现,基于大量的临床实验数据,国内外指南[1-2,9]提出了新的治疗模式,即沙库巴曲缬沙坦在一定程度上取代ACEI/ARB组成新的“金三角”,新的“金三角”加用SGLT2i组成“新四联”。虽然沙库巴曲缬沙坦在改善心力衰竭预后和降低血压方面获益显著,但ACEI联合沙库巴曲缬沙坦会增加血管性水肿风险,原因是这两种药分别作用于RAAS系统同一条通路上游和下游,发生不良事件概率增加。ONTARGET实验[23]表明ACEI联合ARB类药物使用后一级终点无差别,但低血压、肾功能受损、高钾血症等不良事件增加,这一研究结论被医学界普遍认同。沙库巴曲缬沙坦的成分中含有ARB,因此指南[1-11]建议沙库巴曲缬沙坦与ACEI转换时间应该超过36 h。本研究中药物转换合理率为59.12%,转换时间不达标是药物转换不合理的主要原因,临床应重视。

本院患者住院期间使用沙库巴曲缬沙坦合理率67.64%,不合理用药情况主要涉及超适应证用药(6.79%)、用法用量不合理(14.50%)、药物转换不合理(9.36%)、特殊人群用药不合理(3.58%)等。这表明临床需要结合患者整体情况,比如高血压患者用药频次应当区别于心力衰竭,不定时进行血压监测调整治疗方案;对于一些肾功能不全特殊人群,在注重药物疗效的同时也应充分评估其潜在风险等。临床医师、药师也可多开展一些用药培训,总结临床用药经验,加强药学监测,从而提高用药合理性。由于本研究仅分析使用沙库巴曲缬沙坦患者住院期间用药情况,患者平均住院时间较短,缺少后期治疗用药依从性、心功能与血压改善情况等数据,也难以发现长期使用药物后不良事件,后期将进一步展开跟踪,更加全面地探讨沙库巴曲缬沙坦的临床使用情况。