巴瑞替尼治疗难治性儿童重症斑秃1例*

黄储涵,钟施怡,刘青武,崔韵然,黄洁平,杨顶权

(1.北京中医药大学中日友好医院临床医学院,北京 100029;2.中日友好医院皮肤科,北京 100029)

斑秃是儿童三大常见皮肤病之一,是一种有遗传倾向、受心理因素影响的自身免疫性疾病。该病通常表现为突发的斑片状脱发,虽然不危及患儿生命,但可能带来严重心理影响,导致患儿出现抑郁、焦虑和生活质量低下等后果。Janus激酶(Janus Kinase,JAK)是细胞内酪氨酸激酶,转导来自细胞表面受体的细胞内信号,该信号作用于参与炎症和免疫功能的各种细胞因子和生长因子,参与斑秃的发病机制[1]。巴瑞替尼是一种小分子口服JAK抑制剂,于2019年在中国上市,适应证为类风湿关节炎。2023年3月,巴瑞替尼获得美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗成人重度斑秃,成为首个在美国获批的斑秃系统治疗药物,主要抑制JAK-1和JAK-2[2]。笔者在本文报道重症斑秃患儿1例,该患儿有难治性严重弥漫性斑秃脱发病史4年,使用一、二线传统疗法治疗效果不明显,改用巴瑞替尼6个月后脱发区域头发明显再生。

1 资料与方法

患儿,女,4岁,因全头弥漫性脱发10个月,于2018年9月初次就诊于中日友好医院皮肤科。患儿无明显诱因头皮出现斑状脱发,后脱发面积逐渐扩大,形成全头弥漫性脱发。患儿自幼体弱,易怒,挑食,厌食,易过敏。体格检查:身高100 cm,体质量15 kg,体型偏瘦,系统检查无异常。皮肤科检查:全头弥漫型斑块状脱发(图1A、B),颞部头发几乎完全脱落,顶部大块区域头发脱落,有短毳毛,脱发严重程度评分工具(severity of alopecia tool,SALT)评分70%,眉毛睫毛无脱落,双眼睑黏膜充血明显,指甲可见点状凹陷,拉发试验(+),皮肤划痕试验(+)。毛发镜检查:脱发区可见黄点征、黑点征、惊叹号样发、短毳毛(图1C)。实验室检查:血常规、肝肾功能、微量元素未见明显异常。诊断:弥漫性斑秃,活动期。

图1 治疗0、3、6个月患儿临床及毛发镜照片

给予复方甘草酸苷片[美能,卫材(中国)药业有限公司,批准文号:国药准字J20130077,规格:12片×3板,每片含甘草酸单铵盐(以甘草酸苷计)25 mg,甘氨酸25 mg,DL-甲硫氨酸25 mg],每次2片,tid;白芍总苷胶囊(宁波立华制药有限公司,批准文号:国药准字H20055058,规格:0.3 g),每次2粒,bid;酮替芬片(上海衡山药业有限公司,批准文号:国药准字H31021309,规格:1 mg),每次2片,qn;斑秃处外用米诺地尔酊(浙江万晟药业有限公司,批准文号:国药准字H20010714,规格:5%,即60 mL:3 g),每次1 mL,约7喷,qd;卤米松(澳美制药厂,批准文号:国药准字HC20181019,规格:每支15 g),薄涂于患处,qd。2022年3月复诊,患儿颞部头发部分长出,脱发面积整体有所减少,SALT评分60%(图1D、E),毛发镜可见黄点征和毳毛(图1F)。4年间斑秃情况总体较发病初始有改善,但效果不明显且病情易反复,影响患儿身心健康及日常生活。患儿已8岁,即将入学,家长要求积极治疗。排除用药禁忌证并获得医院伦理委员会批准及患儿家长签署的知情同意书后,停用之前所有治疗斑秃口服药,口服巴瑞替尼(礼来苏州制药有限公司,批准文号:国药准字HJ20215001,规格:每片2 mg),每次2 mg,qd,外用药维持不变。

2 结果

口服巴瑞替尼片、外用米诺地尔酊3个月后,患儿脱发面积逐渐减少,甲板点状凹陷消失,眼睑黏膜充血明显减轻。2022年9月复诊,治疗6个月后患儿头发全部长出,SALT评分0(图1G、H),毛发镜未见黄点征、黑点征、惊叹号样发、短毳毛(图1I),停用外用药,继续口服巴瑞替尼,未见与巴瑞替尼相关不良反应,未见复发,目前正在随访中。

3 讨论

斑秃是一种有遗传倾向、受心理因素影响的自身免疫性疾病,临床主要表现为突发的斑片状脱发,可累及整个头皮(全秃),甚至眉毛、睫毛等全身毛发(普秃);毛发镜下可见空毛囊、黄点征、黑点征、惊叹号样发、短毳毛等。儿童斑秃特指<15岁患儿所患斑秃,该病好发年龄2～6岁,轻度儿童斑秃一般可自愈,重症儿童斑秃病情易反复。研究显示,儿童斑秃发病时年龄越小,转变为重度斑秃的可能性越大;流行病学研究显示,中国斑秃患病率0.27%;美国一项研究显示,人群终生患病率约2%,儿童患病率0.63%[3]。

目前儿童斑秃的治疗手段趋于多样化,2018年《斑秃的治疗:澳大利亚专家的共识声明》提出,将局部外用糖皮质激素、局部免疫疗法、外涂米诺地尔作为儿童斑秃一线治疗,上述方法2种或3种结合使用作为二线疗法,而重度斑秃一、二线治疗均无效时局部治疗可同时配合系统治疗,包括口服小剂量糖皮质激素、免疫抑制剂等[5]。随着声光电技术的发展,激光疗法、光动力技术等也在斑秃患儿的治疗中逐步应用[6]。临床常用于治疗斑秃的JAK抑制剂包括托法替布、鲁索利替尼和巴瑞替尼。巴瑞替尼是一种小分子口服JAK抑制剂,在无细胞分离的酶测定中,巴瑞替尼主要抑制JAK-1和JAK-2,在自身免疫相关的细胞基础检验中发现巴瑞替尼可阻断IL-6、IL-23激活的JAK信号通路,进而影响T淋巴细胞免疫反应,中止毛囊免疫反应[7]。

该例患儿发病年龄小,斑秃面积大,SALT评分达70%,属于重症儿童斑秃,传统方法治疗效果不明显,且病情迁延不愈,因患儿家属拒绝口服糖皮质激素和免疫抑制剂,在排除用药禁忌证后同意口服巴瑞替尼。对儿童尝试使用巴瑞替尼的前提是其最近已被FDA批准用于成人重症斑秃的治疗。新版《中华人民共和国医师法》明确提出,在尚无有效及更好治疗手段等特殊情况下,医师取得患者明确知情同意后,可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。基于目前巴瑞替尼治疗斑秃适应证仅局限于成人重症斑秃,治疗儿童斑秃属于超说明书用药,循证证据存在欠缺,故笔者通过检索国内外相关文献分析巴瑞替尼治疗儿童斑秃的研究,收集了其有效性和安全性第一手证据。巴瑞替尼在儿科人群中治疗斑秃的有效性和安全性的数据目前主要基于单例报告和病例系列。JABBARI等[8]采用口服巴瑞替尼成功治疗青少年慢性不典型嗜中性皮病伴脂肪营养不良和体温升高(chronicatypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature,CANDLE)综合征并发斑秃,病损处毛发取得较好疗效,未见明显不良反应。WANG等[9]报道了11例斑秃患者的病例系列,受试者中青少年2例,共使用巴瑞替尼治疗20周,其中1例取得较好疗效,2例均未见不良反应。

该例患儿经巴瑞替尼治疗6个月后,头发全部长出,未见与巴瑞替尼有关的不良反应,用药后疗效满意。需要注意的是,临床上部分斑秃患者停用口服JAK抑制剂后复发,多与停药时机选择不当有关,而且随着累积剂量增加、用药时间延长,可能增加其潜在不良反应风险。因此,患者需要遵医嘱持续用药或逐渐减量来维持JAK抑制剂疗效,切勿自行停药以防止复发。患儿斑秃痊愈后应将口服JAK抑制剂逐渐减量或替换成更安全的局部或系统疗法维持,以获得稳定持久的疗效[10]。同时应注意使儿童养成规律的生活习惯,注意营养均衡,保证充足睡眠,增强体育活动,避免过度紧张,保持心情舒畅。巴瑞替尼治疗儿童重症斑秃的远期疗效和安全性有待积累观察病例,以获得大样本临床研究,为巴瑞替尼治疗儿童重症斑秃的用药和安全性提供依据。