新生儿使用万古霉素血药浓度的影响因素分析

印春霞,陈凯霞,孙刚

作者单位： 214500 江苏省靖江市人民医院临床药学科

新生儿尤其早产儿细菌感染率较高,且部分患儿属于危重症。万古霉素是一种临床常用抗菌药物,属于糖肽类抗菌药物,对革兰阳性球菌等有较强抑制作用,可灭活多种革兰阳性菌,临床常用于新生儿败血症、新生儿呼吸窘迫症与葡萄球菌感染、表皮葡萄球菌、肠球菌耐药菌等有关的疾病治疗中,在促进患儿症状缓解和病情恢复方面效果较佳[1]。若万古霉素药物浓度使用不当,则可能导致肾毒性等不良反应发生[2]。因此应关注新生儿临床用药过程,严格把控适应证,同时密切监测血药浓度,及时调整剂量,预防和减少不良反应发生。临床研究发现,根据肌酐(Cr)清除率,明确给药剂量,仍存在血药浓度未达标情况。因此,应积极分析新生儿万古霉素血药浓度的影响因素,将血药浓度控制在安全范围内[3]。本研究分析新生儿使用万古霉素血药浓度的影响因素,以期为临床合理应用提供参考,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2019年1月—2021年12月于靖江市人民医院使用万古霉素治疗的112例新生儿临床资料,其中男53例,女59例;日龄3～25(18.67±3.42)d;体质量2.09～4.65(3.02±0.54)kg;疾病类型:新生儿败血症28例,新生儿肺炎23例,新生儿缺氧缺血性脑病16例,化脓性脑膜炎10例,骨髓炎2例,弥散性血管内凝血2例,新生儿坏死性小肠结肠炎7例,新生儿呼吸窘迫综合征19例,先天性心脏病5例。本研究通过医院伦理委员会审核批准。

1.2 病例选择标准 纳入标准:使用万古霉素进行治疗;进行万古霉素稳态谷浓度监测≥1次;应用万古霉素前检测患儿肝肾功能;检测万古霉素血药浓度时,患儿日龄≤28 d。排除标准:给药方法不同者;对万古霉素过敏者;肝肾功能不全者;万古霉素不是用于感染治疗者;围术期临时预防用药者;短期遵医嘱使用万古霉素者;用药前未进行肝肾功能检测者;中途退出、临床资料不全者。

1.3 治疗方法 新生儿给予注射用盐酸万古霉素[浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产,规格:0.5 g(50万单位)] 静脉泵注,出生7 d内者每天2次,每隔12 h给药1次;出生7～28 d者每天3次,每隔8 h给药1次,每次给药时间为1 h。剂量根据患儿具体情况进行调整。

1.4 观察指标与方法 (1)新生儿万古霉素血药浓度分布情况:新生儿给药7次后,于下次给药前30 min～1 h,采集空腹静脉血2 ml,按照试剂盒说明书处理血样,使用荧光偏振免疫仪(美国雅培公司,AXSYM型)以荧光偏振免疫分析法测定血药浓度;(2)采用单因素与非条件Logistic多因素回归分析新生儿万古霉素血药浓度的影响因素:收集新生儿性别、日龄、矫正胎龄、疾病类型、是否早产、是否合并先天性疾病、血药浓度监测当天体质量、尿素氮(BUN)、Cr、白蛋白(Alb)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)等进行统计分析。

2 结 果

2.1 新生儿万古霉素血药浓度的分布情况 112例患儿中,药物浓度<10 μg/ml者占比42.86%(48/112),10～20 μg/ml者占比32.14%(36/112),>20 μg/ml者占比25.00%(28/112)。

2.2 影响新生儿万古霉素血药浓度的单因素分析 性别、血药浓度监测当天体质量与BUN、Alb、ALT水平对新生儿万古霉素血药浓度无影响(P>0.05),新生儿是否早产、是否合并先天性心脏病、矫正胎龄及Cr水平对血药浓度有影响(P<0.01),见表1。

表1 影响新生儿万古霉素血药浓度的单因素分析 [例

2.3 影响新生儿万古霉素血药浓度的非条件Logistic多因素回归分析 以万古霉素血药浓度作为自变量,以单因素分析具有统计学意义的因素作为因变量,分别进行0与1赋值,建立Logistic多元回归模型,结果显示,是否早产、是否合并先天性心脏病、矫正胎龄、Cr水平是影响新生儿万古霉素血药浓度的独立危险因素(P<0.01),见表2。

表2 影响新生儿万古霉素血药浓度的非条件Logistic多因素回归分析

3 讨 论

目前,新生儿感染性疾病发病率较高,危害性大,可对患儿预后质量产生影响。新生儿因年龄小、多脏器功能发育不全、自身免疫功能不全等,易感染葡萄球菌属为代表的革兰阳性病原菌。相关研究表示,新生儿感染性疾病主要感染菌群有金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和革兰阴性杆菌等,均可在一定程度上影响新生儿健康,威胁新生儿生命安全。万古霉素为糖肽类抗菌药物,对金黄色葡萄球菌、肠球菌等革兰阳性病原菌的抗菌作用较强,且此药物耐药率低,是新生儿治疗脑膜炎等疾病常用药物。虽能起到良好治疗效果,但若药物浓度使用不当,如治疗浓度与中毒浓度接近时,易导致肾毒性等不良反应,进而损伤肝脏、肾脏等重要脏器功能。研究显示,约90%的万古霉素经肾脏作用排出体外。新生儿肾脏功能尚未发育完全,故新生儿在接受万古霉素抗感染治疗期间,万古霉素易在新生儿体内堆积,导致万古霉素血药浓度升高,进而增加相关不良反应风险,因此,万古霉素血药浓度的控制成为患儿康复关键[4]。万古霉素在新生儿体内半衰期为4～10 h,新生儿常规给药频次为每8小时或10小时1次,持续滴注5～7次后,半衰期共经历5个,其血药浓度趋于稳定,此时采集患儿血液样本测定万古霉素稳态谷浓度。

近年来,随着万古霉素“MIC漂移”,以及成人金黄色葡萄球菌感染治疗的报道,诸多专家和学者对万古霉素给药剂量进行了重新评估。目前,临床对新生儿万古霉素给药剂量与新生儿万古霉素血药浓度水平二者的相关性,尚未给出肯定答案。但万古霉素说明书建议,万古霉素血药浓度<10 μg/ml。而相关指南共识表示,万古霉素血药浓度应为10～15 μg/ml。临床对小儿使用万古霉素治疗时,通常将药物浓度控制在10～20 μg/ml,防止出现耐药。如患有感染性心内膜炎患儿,部分患儿会因浓度过低出现耐药性,也有部分患儿因浓度过高出现不良反应[5]。因此,临床使用万古霉素时,应先根据说明书推荐的初始剂量给药,根据临床检测结果及临床症状表现,积极控制万古霉素血药浓度,根据患儿是否早产、是否患有先天性心脏病等情况,对药物浓度实施进一步调整,使血药浓度检测更好地为临床服务,在提高药效同时减少药物不良反应发生,实现个体化给药[6]。

万古霉素存在一定毒副作用,如肾毒性、耳毒性等。在万古霉素上市早期,需开展常规治疗药物监测。随着万古霉素纯度逐渐提升,万古霉素剂量与血药浓度二者相关性已得到明确的线性关系,故临床已不再开展常规治疗药物监测。但对下述几种情况,仍建议开展常规治疗药物监测,以提高治疗效果,减少不良反应和降低耐药率,保证万古霉素用药治疗安全性和有效性。(1)大剂量万古霉素维持血药浓度15～20 μg/ml患者,且是长期治疗患者;(2)老年人、新生儿、肾功能不全等特殊群体患者;(3)合并其他肾、耳毒性药物的患者。测定血药浓度时,应在第4次给药前,采集血样测定,最佳血药谷浓度为15～20 μg/ml。本研究中,42.86%患儿药物浓度<10 μg/ml,32.14%患儿药物浓度10～20 μg/ml,25.00%患儿药物浓度>20 μg/ml。可见,多数新生儿血药检测值不高,达不到有效治疗浓度,易产生耐药性。分析原因:与本研究所纳入的新生儿有关,其细胞外液药物浓度高,表现为分布容积大,故血药浓度低。本研究为滞后采样,导致不能及时调整给药。此外,患儿药物浓度>20 μg/ml,存在增加不良反应的潜在风险。提示不同新生儿个体间,万古霉素血药浓度存在明显差异,按照经验性用药,难以获得有效血药浓度,且还会引起耐药菌株产生。血药浓度过高,则增加万古霉素致新生儿肾毒性等不良反应发生风险。因此,明确影响新生儿体内万古霉素血药浓度的影响因素,进一步加强与临床医师配合,根据新生儿临床症状和检测结果,进一步合理调整给药方案,实现个体化给药。

有研究指出,早产儿机体各项器官及肾脏功能尚未发育完善,细胞外液容量大,导致体内万古霉素的药动力学特征与成人不同,且个体差异较成人更大,对万古霉素无法发挥较好地清除作用,药物代谢速度减慢,Cr水平升高,导致万古霉素血药浓度升高[7]。随着早产儿矫正胎龄增大,患儿机体各项器官得到明显发育,可促进药物快速代谢,降低血药浓度[8]。而患有先天性心脏病的患儿由于受到手术影响,会导致肾脏功能在短时间内相对偏低,加之治疗心脏病需使用利尿剂等药物,易对万古霉素的消除速度产生影响,导致药物浓度升高[9]。此外,万古霉素等药物使用后主要经肾脏代谢、排出,成人一般在用药24 h后就可将大多数药物通过尿液排出,新生儿体质较为特殊,具有生长发育快、肾功能发育不全的特点,不同体质新生儿对万古霉素的代谢速度存在差异,因此肾功能可能会对万古霉素的清除产生影响[10-11]。万古霉素血药浓度还与新生儿肾小球滤过率有关,本研究采取Cr间接分析肾小球滤过率与万古霉素血药浓度的相关性。Cr是检测肾功能常用指标,当患儿肾功能代谢较弱时,Cr水平升高,说明肾小球滤过能力差,随之对万古霉素血药浓度产生影响,导致其浓度升高[12]。本研究在已有研究基础上,分析了患儿是否早产、矫正胎龄等因素与万古霉素血药浓度相关性。结果显示,是否早产、是否合并先天性心脏病、矫正胎龄、Cr是影响新生儿万古霉素血药浓度的独立危险因素。其中早产儿、矫正胎龄较小患儿机体内万古霉素血药浓度相对较高,这与早产儿肾脏未发育完全,对药物的清除能力较差等有关。由此可知,新生儿胎龄、矫正胎龄越大,其机体脏器系统发育不全风险较小,可有效提升机体对药物的代谢能力,促进万古霉素血药浓度降低。因此用药前应积极了解患儿是否早产、矫正胎龄等情况,根据实际情况用药,并加强对血药浓度的监测,促进患儿尽早康复。

综上所述,早产、合并先天性心脏病、矫正胎龄及Cr水平均可对新生儿体内万古霉素血药浓度产生影响,因此用药时需考虑多方面因素,以保证治疗效果。

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