参梅含片成型工艺研究*

翁 燕，管 敏，戴国友

（南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029）

参梅含片为江苏省中医院医疗机构制剂，是国医大师干祖望教授根据中医药理论，总结多年临床经验而制成。方中包含乌梅、南沙参、麦冬等药，可治疗咽喉炎，具有清热利咽、养阴生津之功效。该制剂采用“含化”的服用方法，即干祖望教授总结的“药物外用十三法”中的“噙化”，把药含在口中不吐掉，将药物溶化后的液质慢慢吞咽下去，获得黏膜给药和消化道给药的双重作用[1]。参梅含片从1982年研制使用至今，取得了良好的临床疗效。但因其研发历史久远，现已不能满足目前临床及患者的需求，如原制剂处方选用糖粉、糊精为辅料。一方面含片极易崩解，在口腔保留时间太短，不利于药效的发挥；另一方面糖尿病患者日益增多及患者对含片口感的要求逐渐提高。因此，亟需对其制备工艺及辅料进行优化，以延长含片的崩解时限、改善口感、提高患者的依从性，为该制剂的传承及进一步的开发奠定基础。

1 仪器与试药

1.1 仪器 CT-C-Ⅲ型热风循环烘箱（南京百奥干燥设备有限公司）；ZP5B旋转压片机（上海天凡药机制造厂）；ZP45旋转压片机（聊城泰合制药装备有限公司）；LB-2D型崩解时限测试仪（上海黄海药检仪器有限公司）；AR223CN型电子天平（奥豪斯仪器有限公司）。

1.2 试药 参梅浸膏由江苏省中医院制剂研发中心自制，饮片经江苏省中医院戴国友主任中药师鉴定，均符合2020年版《中华人民共和国药典》一部相关项下规定；乳糖（批号：20210401）购自镇江市康富生物工程有限公司；糖（批号：2021066）购自南宁糖业股份有限公司；糊精（批号：201203）、玉米淀粉（批号：210101）、硬脂酸镁（批号：210141）均购自安徽山河药用辅料股份有限公司；甘露醇（批号：21040302）、微晶纤维素（批号：20060904）、微晶纤维素PH101（批号：20200401）均购自湖南新绿方药业有限公司；山梨醇（批号：20200801）购自江西阿尔法高科药业有限公司；甜菊糖苷（批号：20210429）购自深圳市民康食用化工有限公司；滑石粉（批号：202105111）购自广西龙胜华美滑石开发有限公司；木糖醇（批号：20200915）购自湖南九典宏阳制药股份有限公司。

2 方法与结果

2.1 参梅浸膏的制备 按处方比例称取乌梅、南沙参、麦冬等共7味饮片，加水煎煮2次，第一次加10倍量水，煎煮1.5 h，第二次加6倍水，煎煮1 h，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.20（80 ℃），加入1倍量乙醇，静置沉淀48 h，取上清液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30～1.35（80℃）的清膏。

2.2 参梅含片的制备 按处方称取“2.1”项下浸膏，与一定比例辅料及适量95%乙醇混合均匀后制成软材，过筛制粒，70 ℃烘干。颗粒加入0.1%薄荷脑、3%滑石粉混匀压片，即得。

2.3 指标的筛选和测定

2.3.1 指标的筛选 根据试验目的及笔者的工作经验并参考相关文献[2-4]，以制粒难度、含片外观、口感、崩解时限为评价指标，并制定相关评分标准。（见表1）计算公式：总评分=制粒难度评分×0.2+外观评分×0.2+口感评分×0.3+崩解时限评分×0.3。

表1 各指标评分标准

2.3.2 制粒难度 取浸膏与相应比例辅料及适量95%乙醇混匀后制成软材，过10目筛制粒。考察浸膏与辅料混合的情况、软材的黏性及过筛的难度。

2.3.3 外观 取本品10片置于白色平盘中，于自然光线下观察其完整性、光洁度及色泽。

2.3.4 口感 选取10名志愿者采用盲法服用本品，记录其感受并评分。

2.3.5 崩解时限 依2020年版《中华人民共和国药典》四部崩解时限检查法（通则0921）检查，要求不应在10 min内全部崩解或溶化，记录其崩解时间。

2.4 辅料的筛选 辅料是片剂不可或缺的辅助材料，加用目的在于确保压片物料的可压性、流动性、润滑性及成品的崩解性等。不仅需要满足制剂成型、有效、稳定、方便的最低量原则，又要不降低药品疗效，不产生毒副作用，不干扰质量监控[5-7]。2015年版《中华人民共和国药典》四部开始对中药含片崩解时限有了规定：“除另有规定外，各片均不应在10 min内全部崩解或溶化。”这对含片的辅料提出了更高的要求[8]。

2.4.1 填充剂的选择 参考文献方法[9-12]，选用片剂生产中所常用的乳糖、甘露醇、微晶纤维素（MCC）、糊精、糖粉、微晶纤维素PH101、玉米淀粉作为填充剂，进行单因素的考察。将参梅浸膏与填充剂分别以1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5的比例混合制软材，按“2.2”项下方法制备，压片。按表1评分标准进行评分，按“2.3.1”项下“计算公式”计算得分。（见表2）

表2 各比例填充剂评分 （分）

在软材制作过程中，当浸膏与填充剂质量比为1∶1时，除MCC、PH101外，其余辅料均难以与浸膏混匀。填充剂为乳糖时，浸膏∶乳糖质量比为1∶4、1∶5时软材质地较软，易于过筛，干燥后易整粒。填充剂为甘露醇，软材有明显的“湿润感”，干燥后颗粒极易吸湿。MCC与PH101所制软材与其他填充剂相比，手感较“干”，加适量95%乙醇混匀后，仍有此感。糊精与玉米淀粉为填充剂所制软材黏性较大。浸膏与糖粉在各比例均无法混合制粒。除糖粉外，填充剂为浸膏量4倍及以上时，制粒比较容易。

在压片过程中，乳糖、甘露醇、玉米淀粉为填充剂在质量比为1∶1和1∶2，以及MCC、PH101、糊精为填充剂在质量比为1∶1压片时，出现黏冲。

填充剂中乳糖所压素片口感最优，入口爽滑且微甜。MCC和PH101为填充剂，加入量为浸膏量2倍时素片的崩解时限大于15 min，但加入量大于浸膏量2倍后的素片遇水即崩解。MCC为普通型微晶纤维素，PH101为粒度50 μm的微晶纤维素，在片剂中常作为润滑剂、崩解剂、黏合剂等[13]。两者在制粒过程中无太大差别，但目前每1 kg MCC的价格约为PH101的一半。

综合分析表2评分及制粒、压片过程情况，确定以乳糖、MCC为填充剂，填充剂为浸膏4倍量，需进一步考察乳糖与MCC比例。“浸膏、乳糖、MCC”的考察质量比分别为（1∶1∶3）、（1∶2∶2）、（1∶3∶1）、（1.0∶3.5∶0.5），按“2.2”项下方法制备，压片。按表1评分标准进行评分，按“2.3.1”项下“计算公式”计算得分，如表3。浸膏、乳糖、MCC质量比为1.0∶3.5∶0.5时评分较高，但口感方面有较大酸涩感。

表3 以乳糖、MCC 为填充剂评分

2.4.2 矫味剂的选择 以浸膏、乳糖、MCC质量比为1.0∶3.5∶0.5考察矫味剂。选取常用矫味剂，蔗糖、木糖醇、山梨醇按浸膏量10%、30%、50%、70%、90%、110%计算加入量后，取代相应量的乳糖。甜菊糖苷因加入量较小，按浸膏量的0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%折算加入。

按“2.2”项下方法制备颗粒。制粒过程中，蔗糖为矫味剂与浸膏在各比例均难混匀。软材黏手、起团、黏筛，随蔗糖比例的增大而严重。湿颗粒于70 ℃恒温4 h后，有颗粒在烘干过程中已化为浸膏块，难以整粒。木糖醇、山梨醇为矫味剂的软材黏手且易吸湿，70 ℃恒温烘4 h后颗粒未干，又加烘2 h，颗粒于净化区室温放置，吸湿严重，吸湿程度与加入比例成正比。山梨醇制得颗粒吸湿程度稍弱于木糖醇。因处方含薄荷脑具有清凉感，会掩盖参梅含片本身药味产生苦味对口感影响较大，故压片前按处方量加入薄荷脑与颗粒混匀后压片。按表1评分标准进行评分，按“2.3.1”项下“计算公式”计算得分，木糖醇、山梨醇的评分如图1，甜菊糖苷的评分如图2。甜菊糖苷评分较高，选其作为矫味剂。

图1 以木糖醇、山梨醇为矫味剂的评分

2.5 润湿剂的选择 因参梅浸膏黏性较强，拟对润湿剂进行筛选。按处方称取“2.1”项下浸膏，浸膏、乳糖、MCC质量比为1.0∶3.5∶0.5。浸膏与辅料混合，分别加入65%、75%、85%、90%、95%乙醇作为润湿剂，进行筛选。结果见表4。试验发现，以95%乙醇混合制粒时，软材易过筛网且不黏筛。故选用95%乙醇作为润湿剂。

2.6 Design-Expert响应面法优化工艺

2.6.1 因素及响应值的确定 经单因素试验，选择乳糖、MCC作为填充剂，甜菊糖苷作为矫味剂。为确定三者的加入量，采用响应面分析法对三者的最优加入量进行筛选，响应值为崩解时限、口感。

对于外观、口感的评价采用评分制，以含片味道一般到味道极好计为1～10分，评分标准见表8。评分人数为10人，以10人评分的平均值作为最终分数。口感评分标准，见表5。

表5 口感评分标准

由表3可知，浸膏、乳糖、MCC质量比为1∶3∶1、1.0∶3.5∶0.5时评分较高，崩解时限分别为15、25 min。从患者的依从性考虑，含服时间在10～30 min较合适。按浸膏量为100 g计算，乳糖的用量范围是300～350 g，MCC的用量范围是50～100 g。图1～2显示，甜菊糖苷加入量为浸膏量3.5%～4.5%时评分较高，即用量范围为3.5～4.5 g。各辅料用量试验水平见表6。

表6 响应面试验因素水平表

2.6.2 响应面试验结果 用Design-Expert 12软件进行数据拟合，试验设计及结果见表7。

表7 响应面试验设计及结果

2.6.3 模型的建立及显著性试验 利用Design-Expert 12软件对响应面试验结果进行回归拟合，得到以口感、崩解时限为响应值的回归方程，分别为：

口感=6.6000-0.2500A+0.2500B+1.2500C-0.2500AB-0.2500C+1.0800A2+0.5750B2-0.4250C2

崩解时限=12.0000-1.0000A+3.7500B+0.5000C-0.2500AB-0.7500AC+0.2500BC+0.8750A2+2.3700B2+0.8750C2

用ANOVA分析效应而得回归参数，见表8～9。由表8可知，以参梅含片口感为响应值时，该模型的P=0.0008＜0.01，极具显著性，失拟项P=1.0000＞0.05，表明该模型可靠。R2=0.9510，说明以口感为响应值的变化有95.10%来源于所选变量。通过拟合方程，可知各因素之间的交互作用：C、A2具极显著影响（P＜0.01）；B2具显著影响（P＜0.05）；A、B、AB、AC、BC、C2均不显著。由表9可知，以参梅含片崩解时限为响应值时，该模型的P＜0.0001，极具显著性，失拟项P=0.6151＞0.05，表明该模型可靠。R2=0.9814，说明以崩解时限为响应值的变化有98.14%来源于所选变量。通过拟合方程，可知各因素之间的交互作用：A、B、B2具极显著影响（P＜0.01）；A2、C2具显著影响（P＜0.05）；C、AB、AC、BC均不显著。

表8 以口感为响应值的方差分析

表9 以崩解时限为响应值的方差分析

3.4 响应面优化结果 乳糖、微晶纤维素、甜菊糖苷对参梅含片口感、崩解时限的影响的响应面图见图3～8。

图3 A 与B 交互作用对口感影响的响应面图与等高线图

图4 A 与C 交互作用对口感影响的响应面图与等高线图

响应面图曲面较陡、等高线图呈椭圆形说明两试验因素交互显著；响应面图曲面较平缓、等高线图呈圆形则说明交互作用不显著[14-15]。

由图3～5可知，甜菊糖苷对口感的影响较其他因素显著。由图6～8可知，微晶纤维素对崩解时限的影响较其他因素显著。通过Design-expert 12软件以口感评分较高值（7～9分）、崩解时限取最大值为目标，计算各因素的最优条件为：乳糖300.760 g、微晶纤维素99.884 g、甜菊糖苷3.961 g。预测值：口感8.373分、崩解时限20.009 min。结合大生产实际，将各因素确定为：乳糖300 g、微晶纤维素100 g、甜菊糖苷4 g。以此条件进行了3次验证性试验，口感分别为8、9、8分；崩解时限分别为20、19、19 min。说明该试验结果合理、可行。

图6 A 与B 交互作用对崩解时限影响的响应面图与等高线图

图7 A 与C 交互作用对崩解时限影响的响应面图与等高线图

图8 B 与C 交互作用对崩解时限影响的响应面图与等高线图

3 讨论

良好的口感，可以提高患者服药的依从性。本试验以乳糖、微晶纤维素替换原辅料，使含片口感更爽滑，并增加了含片在口腔中的停留时间，即延长了黏膜给药的时间。作为目前常用的片剂填充剂，乳糖具有易压缩成型与吸水性低的特点。MCC分子间存在氢键，受压时氢键缔合；压制的片剂遇液体后，氢键断裂，兼具赋形、黏合、崩解等作用[16]。根据其使用时浓度的不同，辅料表现出不同的作用。本试验中，当浸膏与MCC质量比为1∶2时素片崩解时限大于15 min。浸膏与MCC质量比为1∶3、1∶4、1∶5时，素片遇水即崩解。有文献描述MCC浓度为5%～20%时为抗黏剂，浓度为5%～15%时为崩解剂，浓度为20%～90%时为稀释剂[13]。使用两种辅料，可掩盖各自功能的不足，产生协同作用。市场上已有复配形成的预混辅料上市[17]。实际应用过程中，还需综合各处方的特性筛选使用。