7种单抗注射液类新药配伍后pH值及外观稳定性研究

蒋红娟 王璐 夏军龙

【摘要】目的：探讨与分析7种单抗注射液类新药配伍后pH值及外观稳定性情况。方法：研究时间为2022年1月—2022年12月，选择7种单抗注射液类新药与0.9%氯化钠注射液进行配伍，测定药物pH值、外观稳定性与含量变化情况。结果：7种单抗注射液类新药配伍1、2及4h后，pH值明显下降，且随着配伍时间的增加，pH值下降趋势更加明显；配伍后，不溶性微粒数明显增加，且随着配伍时间的增加，不溶性微粒数上升趋势更加明显；配伍后，含量都有轻微降低，且随着配伍时间的增加，含量降低趋势更加明显，但是都在99.0%以上。结论：7种单抗注射液类新药配伍后pH值存在下降趋势，不溶性微粒数存在上升趋势，存在一定的时间依赖性，但是药物含量基本保持稳定状况。

【关键词】单抗注射液类新药；配伍；pH值；外观稳定性

基金项目：陕西省核工业二一五医院院级科研项目《7种单抗注射液类新药配伍后pH及外观稳定性考察》（215KYJJ-202109）

Study on pH values and appearance stability of seven monoclonal antibody injection new drugs after compatibility

JIANG Hongjuan， WANG Lu， XIA Junlong

No.215 Hospital of Shaanxi Nuclear Industry， Xianyang， Shaanxi 712000， China

【Abstract】Objective：To explore and analyze the pH values and appearance stability of 7 cases new monoclonal antibody injection drugs after compatibility.Methods：The study period was from January 2022 to December 2022，and 7 cases of new monoclonal antibody injection drugs were selected for compatibility with 0.9% sodium chloride injection.The drug pH，appearance stability and content changes were measured.Results：After compatibility for 1，2 and 4 hours，the pH value of 7 cases of new monoclonal antibody injection drugs significantly decreased，and the trend of pH value decrease became more pronounced with the increase of compatibility time；After compatibility，the number of insoluble particles significantly increased，and with the increase of compatibility time， the upward trend of insoluble particle number became more obvious；After compatibility，the content showed a slight decrease，and with the increase of compatibility time，the trend of content reduction became more obvious，but all were above 99.0%.Conclusion：After the compatibility of 7 cases of new monoclonal antibody injection drugs，the pH value shows a downward trend，and the number of insoluble particles shows an upward trend，with a certain time dependence.However， the drug content remains basically stable.

【Key Words】Monoclonal antibody injection type new drugs； Compatibility； pH value； Appearance stability

静脉输液作为我国目前临床治疗给药的常用方法，作用快，疗效高。PD-1/PD-L1类单抗注射液进入中国市场已有2年多，临床使用时间尚短，其临床配伍方法及配伍后药物的稳定性亟待研究。并且由于各种因素的影响，当前，采用静脉注射给药引起的不良反应人数比较多，占总药物不良反应的比例比较大[1]。尤其是静脉输液过程中的药物外观稳定性差异与pH值剧烈波动而引起的过敏反应和热原反应对人体健康造成严重而持久的危害，需要得到临床重视[2]。同时，目前临床上对PD-1/ PD-L1类单抗注射液应用广泛，但是其所带来的不良反应事件也日益增多，临床上需要优化其配置的条件，减少由于输液导致的不良事件，保证患者的用药安全[3]。本文探讨与分析7种单抗注射液类新药配伍后pH值及外观稳定性情况，为临床用药提供参考依据。现报道如下。

1.1 研究材料 本研究试验药品类型具体情况见表1，研究时间为2022年1月—2022年12月。甲醇、乙酸（国药集团，色谱纯）；0.9%氯化钠注射液（西安京西双鹤药业有限公司，国药准字H61020015）；UHPLC型高效液相色谱仪[德国赛默飞世尔科技（中国）有限公司]；BP113D型分析电子天平（德国赛多利斯股份公司），赛默飞世尔科技中国的Thermo Barnstead水纯化系统；贝尔分析仪器大连有限公司的VCPG型酸度计。由某某医院药理试验小组（小组成员都具有5年及以上配伍经验，具有中级及以上職称）进行配伍实验，确保研究的客观性。

1.2 研究方法

1.2.1 色谱条件 色谱柱为Venusil ASB C19，色谱柱为150mm×4.6mm，5μm，色谱柱及样品的温度为25℃，过柱的流速为10mL/min，上样量为10μL；流动相：甲醇-水-三乙胺-磷酸为640∶360∶5∶1.5。检测波长：284nm。

1.2.2 检测样品溶液制备 使用0.22μm滤膜将7种单抗注射液类新药过滤，取200 μL样品溶液待测。将7种单抗注射液类新药和0.9%氯化钠注射液各取100μL混合后以超纯水稀释后待测。

1.2.3 pH值及外观稳定性测定 在室温（20.0±1.0）℃及不避光的条件下，观察7种单抗注射液类新药原液与配伍溶液（配伍时间分别为0h、1h、2h、4h）的外观变化情况，测定7种单抗注射液类新药与配伍溶液的pH值，并检测不溶性微粒数。上述操作过程都在超净工作台上进行。

1.3 统计方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计数资料采用（%）表示，进行x2检验，计量资料采用（x±s）表示，进行t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2.1 pH值变化对比 配伍后，药物pH值明显下降，且随着配伍时间的增加，pH值下降趋势更加明显，如表2所示。

2.2 不溶性微粒数对比 配伍后，药物不溶性微粒数明显增加，且随着配伍时间的增加，不溶性微粒数上升趋势更加明显，如表3所示。

2.3 含量变化对比 配伍后，药物含量都有轻微降低，且随着配伍时间的增加，含量降低趋势更加明显，但是都在99.0%以上，如表4所示。

随着医学水平的提高与社会经济的发展，当前7种单抗注射液类新药得到了广泛应用，显著改善了很多患者的预后[4]。但是由于各种因素的影响，静脉注射给药引起的不良反应占总药物不良反应的比例大，且PD-1/PD-L1在临床使用频率高，发生输液不良事件的概率大，为此在临床上要合理进行配伍[5]。本研究显示7种单抗注射液类新药配伍1、2及4h后，pH值明显下降，且随着配伍时间的增加，pH值下降趋势更加明显，表明7种单抗注射液类新药配伍后pH值会呈现一定程度的下降，但是都维持碱性水平。有研究显示单抗注射液类与各配伍溶液6h内pH值稳定，为此单抗注射液类在配伍后尽量在6h内使用完[6]。有选择报道了单抗注射液类新药与多种输液配伍稳定情况，但各种输液的pH值存在差异，但是在2h内配伍使用完毕具有很好的安全性[7]。

不溶性微粒是导致静脉输液引起过敏反应和热原反应等输液不良反应的高危因素，而配伍后药物含量降低也是导致临床治疗效果治疗不佳的重要原因[8]。有研究显示在采用生理盐水与葡萄糖溶液和单抗注射液类新药配伍之后不会导致pH值的剧烈波动，但是会导致不溶微粒的大量增加[9]。尤其是采用电解质溶液，更容易导致单抗注射液类新药各种不同粒径的不溶微粒的凝聚，使得不溶性微粒数增加。本研究显示7种单抗注射液类新药配伍1、2及4h后，不溶性微粒数明显增加，且随着配伍时间的增加，不溶性微粒数上升趋势更加明显；7种单抗注射液类新药配伍1、2及4h后，含量都有轻微降低，且随着配伍时间的增加，含量降低趋势更加明显，但是都在99.0%以上，表明7种单抗注射液类新药配伍后不溶性微粒数会出现增加情况，但是不会影响药物的含量。当前有研究显示，一些单抗注射液类新药与化学药物配伍后很可能会导致药物成分的溶解度下降，出现不溶性微粒，从而出现浑浊或沉淀[10]。由于经费问题，本次研究设置的时间点比较少，设置的配伍溶液也比较少，将在后续研究中探讨。

综上所述，7种单抗注射液类新药配伍后pH值存在下降趋势，不溶性微粒数会出现上升，存在一定的时间依赖性，但是药物含量基本保持稳定状况。

参考文献

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