曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌患者的效果观察

[摘 " 要] " 目的：观察曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗对人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）阳性乳腺癌术后患者的临床效果。方法：回顾性分析92例HER2阳性乳腺癌术后患者的临床资料，按治疗方案的不同分为观察组52例和对照组40例。对照组给予EC-TH方案（表柔比星、环磷酰胺、多西他赛、曲妥珠单抗）治疗，观察组给予EC-THP方案（在EC-TH方案基础上增加帕妥珠单抗）治疗。比较两组患者治疗前后血清中肿瘤标志物水平、T细胞亚群及不良反应，采用SF-36量表评估患者治疗前后生活质量，采用Kaplan-Meier生存曲线分析患者2年无病生存率（disease-free survival，DFS）。结果：治疗前两组患者血清中癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）和CA153水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清中CEA、CA125、CA153水平显著降低，且观察组各肿瘤标志物水平低于对照组（均P＜0.05）。对照组不良反应总发生率为35.00%，观察组为34.62%，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前两组患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞占比比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组CD3+和CD4+T淋巴细胞占比显著高于治疗前，CD8+T淋巴细胞占比显著低于治疗前，且观察组CD4+、CD3+T淋巴细胞占比高于对照组，CD8+T淋巴细胞占比低于对照组（均P＜0.05）。治疗前两组患者SF-36生活质量评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组患者SF-36生活质量评分均显著高于治疗前，且观察组评分高于对照组（均P＜0.05）。Kaplan-Meier生存曲线显示，观察组患者2年无病生存率高于对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05）。结论：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗能显著降低HER2阳性乳腺癌术后患者肿瘤标志物水平，提升免疫功能、生活质量及无病生存率，安全性较高。

[关键词] " 曲妥珠单抗；帕妥珠单抗；人类表皮生长因子受体2阳性；乳腺癌

[中图分类号] " R737.9 [文献标志码] " B [DOI] " 10.19767/j.cnki.32-1412.2024.06.008

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，发病率呈逐年升高趋势，严重损害患者生命健康和生活质量[1]。人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是原癌基因Her-2/neu编码的跨膜受体[2]，在20%～25%乳腺癌患者中高表达。HER2阳性乳腺癌侵袭性强，复发率和死亡率较高，对常规放化疗效果较差，对靶向治疗抗药性较强，复发率和死亡率较高[3]。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗以HER2为作用靶点，被批准用于乳腺癌患者术后辅助治疗和转移性乳腺癌治疗，效果显著[4-5]。研究显示，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合使用具有协同作用[6]，可提高乳腺癌的治疗效果。本研究选择我科2019年1月—2022年6月收治的92例HER2阳性乳腺癌根治术后患者，探讨曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的临床效果。

1 " 资料与方法

1.1 " 一般资料 " HER2阳性乳腺癌根治术后患者92例，均为女性，按照治疗方案的不同分为观察组52例和对照组40例。对照组患者年龄35～61岁，平均（51.21±8.11）岁；TNM分期：Ⅱ期24例，III期16例；肿瘤类型：小叶癌8例，导管癌28例，其他4例。观察组患者年龄34～62岁，平均（51.78±8.67）岁；TNM分期：Ⅱ期32例，III期20例；肿瘤类型：小叶癌12例，导管癌34例，其他6例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：（1）经免疫组化法及荧光原位杂交法检测确诊的HER2阳性乳腺癌；（2）已行乳腺癌改良根治术；（3）签署参加本研究的知情同意书。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤、严重心肝肾功能障碍、凝血功能障碍；（2）对本研究所用药物禁忌。

1.2 " 治疗方法 " 对照组予以EC-TH方案治疗，表柔比星90 mg/m2，d1；环磷酰胺600 mg/m2，d1；多西他赛100 mg/m2，d1；21天为1个周期，共4个周期；曲妥珠单抗，第1周期8 mg/kg，第2周期开始调整为6 mg/kg，21天为1个周期，靶向治疗维持1年或至疾病进展。观察组予以EC-THP方案治疗，即在对照组治疗的基础上增加帕妥珠单抗，首剂量840 mg静注，给药1次，第2个疗程开始剂量减半，21天为1个周期，靶向治疗1年或至疾病进展。

1.3 " 评价指标 " （1）血清中肿瘤标志物：治疗前后抽取患者空腹静脉血4 mL，凝固后离心取血清，采用酶联免疫吸附法检测癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）和CA153水平。（2）不良反应：包括腹泻、消化道反应、肝功能异常、皮疹、中性粒细胞减少（粒减）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降等。（3）T细胞亚群：治疗前后抽取患者空腹静脉血3 mL，抗凝，采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞水平。（4）生活质量：运用SF-36量表[7]评估患者治疗前后生活质量，该表共8个维度36个条目，每个条目1至5分，总分180分，得分越高表示生存质量越理想。（5）无病生存率（disease free survival，DFS）：DFS率定义为从治疗开始至局部复发的时间。

1.4 " 统计学处理 " 应用SPSS 26.0统计学软件对数据进行分析处理。计量资料以表示，组间比较行t检验；计数资料以频数或百分率表示，组间比较行χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 " 结 " " "果

2.1 " 两组治疗前后血清CEA、CA125和CA153水平比较 " 治疗前两组血清CA125、CA125及CEA水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组CEA、CA125、CA153水平均显著低于治疗前，且观察组较对照组更低（均P＜0.05）。见表1。

2.2 " 两组不良反应发生率比较 " 对照组不良反应总发生率为35.00%，观察组为34.62%，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 " 两组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较 " 治疗前两组患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞占比比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组CD3+和CD4+T淋巴细胞占比显著高于治疗前，CD8+T淋巴细胞占比显著低于治疗前，且观察组CD4+、CD3+T淋巴细胞占比高于对照组，CD8+T淋巴细胞占比低于对照组（均P＜0.05）。见表3。

2.4 " 两组患者治疗前后生活质量评分比较 " 治疗前两组患者SF-36生活质量评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组SF-36生活质量评分均显著高于治疗前，且观察组评分显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.5 " 两组患者DFS比较 " 观察组2年DFS为94.2%，高于对照组的80.0%，差异有统计学意义（Plt;0.05）。

3 " 讨 " " "论

乳腺癌发生率及死亡率高，HER2阳性乳腺癌恶性程度更高，易复发和转移，预后更差，过表达HER2是乳腺癌复发转移的重要危险因素[7]。近年来一系列针对HER2阳性乳腺癌的靶向药物不断问世，患者预后显著改善。曲妥珠单抗是抗HER2单克隆抗体，能特异性作用于HER2阳性细胞，阻止人类表皮生长因子结合HER2，从而抑制癌细胞生长[8]。与传统化疗药物相比，曲妥珠单抗联合化疗药物发挥协同作用，提高杀灭癌细胞的效果[9]。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗抗癌机理相似，但在HER2受体上的作用位点不同[10]。研究显示，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合运用具有协同作用，能提高乳腺癌的临床疗效[5，11]。

本研究结果显示，观察组患者2年的DFS较对照组更高（Plt;0.05），主要原因是曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合使用能更有效抑制HER2下游信号通路，患者从双重靶向治疗中获益更多，并且两种药物联合使用具有免疫增效作用，临床效果更佳[12]。CA125、CEA及CA153等肿瘤标志物在乳腺癌诊断和预后评估中具有重要意义。本研究结果显示，治疗后观察组血清中CEA、CA125、CA153水平显著低于对照组（均P＜0.05），说明曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗能更有效抑制肿瘤的生长，杀灭肿瘤细胞，从而降低肿瘤标志物水平[13]。T淋巴细胞亚群反映机体细胞免疫功能，CD3+T淋巴细胞是成熟淋巴细胞，反映人体免疫功能状态，CD4+T淋巴细胞具有调控免疫反应的作用，CD8+淋巴细胞在免疫反应中是直接杀伤性细胞。本研究结果显示，治疗后观察组CD4+、CD3+T淋巴细胞占高于对照组，而CD8+T淋巴细胞占比低于对照组（均P＜0.05），提示曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗可改善HER2阳性乳腺癌术后患者T淋巴细胞亚群失衡，提高机体免疫功能。本研究中两组患者不良反应总发生率的差异无统计学意义（P＞0.05），且观察组患者SF-36生活质量评分明显高于对照组（P＜0.05），表明曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗能显著提高患者生活质量，不会增加不良反应，安全性较高。

综上所述，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合化疗能显著降低HER2阳性乳腺癌术后患者肿瘤标志物水平，提高免疫力和生活质量，延长生存期，安全性较高，值得临床推广应用。

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[收稿日期] 2024-08-28

（本文编辑 " 赵喜）