应重视对恶性肿瘤患者静脉血栓栓塞症的防治

徐文拓,那开宪（.北京市朝阳区八里庄第二社区卫生服务中心,北京 00025;2.首都医科大学附属北京朝阳医院,北京 00020）

据流行病学研究表明，我国每天有一万人被确诊为癌症，每年新发癌症数量是全球新发数量的四分之一。恶性肿瘤是缩短我国人口寿命的三大“杀手”之一，仅次于心脑血管疾病。世界卫生组织发布的数据显示，癌症患者发生血栓的几率是非癌症患者的6-9.5倍。临床研究表明，癌症患者血栓形成是死亡的主要原因之一。深静脉血栓形成（DVT）是引起急性肺栓塞的主要血栓来源，DVT多发于下肢或者骨盆深静脉，脱落后随血液循环进入肺动脉及其分支，急性肺栓塞常为DVT的合并症。因此，对于恶性肿瘤患者防治静脉血栓栓塞意义十分重大。

病例

李先生，68岁，身高1.76米，体重90千克，否认高血压、冠心病、脑血管病、糖尿病等病症，有烟酒及吃肉嗜好40余年，基本上每日吸烟一包，饮白酒半斤，每日餐食不能没有肉类。李先生自认为身体好，很少到医院就医或进行体格检查，其在家人催促下才参加社区老年人免费体检，体检发现肝脏有占位病变，肝功能异常，医生建议李先生到大医院就诊。次日，李先生到某大医院消化科经过一系列检查，确诊乙型肝炎、肝癌，建议住院治疗。李先生住院后接受肝动脉插管无水酒精栓塞治疗，肝癌大小明显缩小，随后医生给予其化疗治疗，仅化疗两次，李先生就感到恶心、呕吐、乏力，白细胞及血小板急剧下降，对此医生只能终止化疗，建议其服用中药治疗。自此李先生身体状况较差，乏力、纳差、体重下降达10余斤，服用中药三个月后，乏力、纳差症状未见改善。李先生到医院复诊，经检查发现肿瘤大小没有变化，但是胃及肺有转移病灶。随后，李先生到北京肿瘤医院住院行肿瘤靶向治疗。由于其白细胞及血小板低下，伴恶心、呕吐等不良反应，因此，不得不终止靶向治疗，再次行中药治疗。两个月后，李先生因乏力、纳差、下肢浮肿住当地医院治疗，经检查发现左下肢肌间静脉血栓形成，查D-二聚体5.1μg/L，血小板50×109/L，白细胞2600。该医院急请某医院血管科医生会诊，考虑尽管D-二聚体高、左下肢肌间静脉血栓，但由于患者血小板及白细胞低，不主张抗凝治疗，建议观察。三周后，李先生仍觉胸闷、气短，查D-二聚体6.4μg/L，左下肢肌间静脉血栓同前，但是右下肢可见肌间静脉血栓。该医院请笔者会诊，经细致检查后发现患者肺动脉第二音亢进，肺呼吸音正常，行心电图检查，显示不完全性右束支传导阻滞（以往心电图正常），笔者建议其进行检查，除外肺栓塞。经过检查，患者被诊断为肺栓塞（周围型），于腔静脉处放置滤网，服用华法林，三周后去除滤网，四周后出院回社区医院继续行抗凝及中药治疗。

教训

①李先生肝癌与长期吸烟、饮酒有关，也与乙型肝炎有关，由于长期不看病、不体检，导致疾病发生、发展。②恶性肿瘤患者易发生静脉血栓栓塞症，尤其是早期卧床的患者更易发生静脉血栓栓塞症。为防止静脉血栓栓塞症发生，应常规给长期卧床患者穿弹力袜，定期复查D-二聚体及行下肢静脉超声检查。③对于长期卧床恶性肿瘤患者，一旦发现血栓形成及D-二聚体较高，建议应用低分子肝素治疗。此外，血小板5万不是禁用肝素的指标，在密切监测血小板情况下可以应用。

恶性肿瘤与静脉血栓栓塞症的关系

恶性肿瘤患者发生静脉血栓栓塞症的风险大约为健康人群的4-7倍。根据恶性肿瘤部位、转移程度、治疗方式不同，每年有0.5%-20%的恶性肿瘤患者会罹患静脉血栓栓塞症。恶性肿瘤患者有很高的静脉血栓事件的发生率，并且3%-25%不明原因发生静脉血栓栓塞症患者在2年内被诊断出恶性肿瘤。流行病学研究表明，几乎五分之一有症状的深静脉血栓患者要考虑与恶性肿瘤有关，在所有静脉血栓栓塞症的患者中，大约有20%合并恶性肿瘤，远远高于恶性肿瘤在普通人群中的比例。年龄是恶性肿瘤发生静脉血栓栓塞症公认的危险因素，根据2017年《内科学年鉴》上的一篇荟萃分析显示，≥50岁的不明原因静脉血栓栓塞症患者存在恶性肿瘤风险约为＜50岁者的6.7倍。此外，如静脉血栓栓塞症反复发生、吸烟、门静脉血栓、非细菌性血栓性心内膜炎等，也与较高的恶性肿瘤风险有关。尸检资料表明，在10%-20%的肿瘤患者中可发现静脉血栓栓塞症。近四分之一恶性肿瘤患者手术后经静脉造影发现深静脉血栓，静脉血栓栓塞症的存在会使恶性肿瘤患者的死亡风险升高2-6倍，是恶性肿瘤患者的第二大死因，也是恶性肿瘤患者手术后30天内的第一大死因，但实际上，目前对于静脉血栓栓塞症的预防还远远不够。尽管恶性肿瘤与血栓性疾病密切相关，但对于各个肿瘤类型的发病率并不清楚，文献显示，脑恶性肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、大肠癌和肺癌的发病危险性较高，肝癌患者的发生率较低。相关研究表明，恶性肿瘤切除手术导致发生肺栓塞的几率是非癌症患者的3倍以上，而盆腔手术（如子宫体癌、卵巢癌）因骨盆内静脉压迫也极易发生静脉血栓栓塞症。

恶性肿瘤患者为什么易发生血栓栓塞症

恶性肿瘤易发血栓的原因是多方面的，其病理生理学机制主要包括以下三个方面：①静脉血流淤滞状态：恶性肿瘤患者由于长期卧床、脓毒血症、癌肿的压迫可引起血流黏滞度改变及湍流的发生，使静脉血流淤滞，血栓易于形成。②血管壁异常：血管壁异常包括内皮细胞损伤、功能不全、抗凝特性的丢失和新生血管形成。异常的静脉血管壁导致纤维蛋白原和其他血浆凝血蛋白质在血管内过度积聚而形成血栓。③血液成分异常：血液成分异常包括促凝物质的增多、纤溶系统的改变、血小板活化和聚集的增加。肿瘤细胞可以通过释放自身生成的促凝因子，或刺激内皮细胞、单核及巨噬细胞等释放促凝因子，这些细胞因子可以使内皮细胞坏死及脱落，使血管表面发生有利于血栓形成的变化，增加静脉血栓栓塞症的发生风险。肿瘤细胞与巨噬细胞相互作用，还促使血小板、Ⅻ因子及X因子激活，从而启动凝血级联反应，最终导致血栓形成。

临床上如何判断恶性肿瘤患者有无发生静脉血栓栓塞症迹象

临床上通过以下情况来判断恶性肿瘤患者有发生静脉血栓栓塞症的征象：①测量患者双下肢的周径，一般来讲双侧下肢的周径应该是对称的，如果不对称，相差1.5cm以上应怀疑深静脉血栓形成；如果同时伴肢体疼痛，应高度怀疑深静脉血栓形成。临床实践表明，深静脉血栓（DVT）最常见的症状是不对称肢体水肿（80%）和疼痛（75%）。②测定患者D-二聚体：D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。D-二聚体主要反映纤维蛋白溶解功能，其水平增高提示了与体内各种原因引起的血栓性疾病相关。D-二聚体是血栓形成非常敏感的指标，其在血栓生成约2小时后可以检测到升高，因此较少出现因为时间窗问题而尚未升高的情况。静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓（DVT）与肺栓塞（PE），是最常使用D-二聚体进行除外的疾病。D-二聚体在深静脉血栓（DVT）中总的诊断价值和在肺栓塞中的诊断价值类似，阴性的D-二聚体可以基本排除DVT形成的可能。国内外指南一致推荐：对于血流动力学稳定的可疑肺栓塞患者，如果临床评估可能性不高，D-二聚体又是阴性，可以不进行进一步处理。③彩色多普勒超声是发现深静脉血栓的可靠方法，通过评估静脉的可压缩性与血流速度来发现血栓，且可压缩性比血流速度更为可靠。如果临床高度怀疑深静脉血栓形成，但超声阴性或评估困难，可以进行增强CT或MRI平扫检查。增强CT是怀疑肺栓塞时的首选检查项目，如果患者存在增强CT禁忌，也可以选择肺通气灌注扫描，但敏感性不如增强CT。肺血管造影现在很少为明确肺栓塞使用，更多情况下用于肺栓塞介入治疗。④有些症状可以提示可能发生肺栓塞：肺栓塞最常见的症状是呼吸困难（85%）、胸痛（40%，主要是胸膜性胸痛）、呼吸急促（29%），还有咳嗽、低氧血症、心动过速等，咯血并不常见。肺栓塞患者大约50%-70%影像学检查可见深静脉血栓。D-二聚体若低于500μg/L可排除急性肺栓塞。心电图如果出现SⅠQⅢTⅢ（即Ⅰ导联S波加深，Ⅲ导联出现Q/q波及T波倒置）有益于急性肺栓塞诊断。

恶性肿瘤伴静脉血栓栓塞症抗凝治疗禁忌证

根据最新的恶性肿瘤患者抗凝指南提示，恶性肿瘤抗凝禁忌证如下：（1）绝对禁忌证：①近期中枢神经系统出血，中枢神经系统转移伴出血；②24小时内输注≥2单位红细胞的出血。（2）相对禁忌证：①＞48小时的显性慢性出血；②血小板＜50×109/L；③疾病或药物所致的严重血小板功能不良；④近期行高出血风险手术；⑤凝血功能障碍；⑥有跌倒高危风险；⑦行硬膜外麻醉/腰椎穿刺；⑧肿瘤中枢神经系统转移；⑨长期抗血小板治疗。

恶性肿瘤伴静脉血栓栓塞症如何选择抗凝药物

恶性肿瘤伴静脉血栓栓塞症如果无抗凝禁忌证可以选择低分子肝素治疗，无论是急性期起始抗凝还是维持抗凝都是最佳选择，但严重肾功能不全者禁用。从理论上讲，低分子肝素要优于普通肝素，它可以更少地激活血小板，从而减少产生凝血酶和生长因子，进一步降低血管通透性；低分子肝素分子更小，可产生更强的抗血管生成活性；能增加血管内皮细胞释放组织因子途径抑制物，有更强的抗凝作用；与血浆蛋白结合更少，其药代动力学可预测性更高、更安全，可每日1次或2次给药；与血小板4因子的相互作用较弱，肝素诱导的血小板减少症的发生率更低。磺达肝癸钠目前证据较少，由于其半衰期较长，可以每日使用1次，并且导致肝素诱导性血小板减少（HIT）的风险极低，应用时与低分子肝素相同，需要考虑患者肾功能，在老年或体重较轻的患者中须谨慎使用。普通肝素在严重肾功能不全时可以选择，但需要注意HIT的风险。华法林可以作为长期抗栓治疗的选择，尤其是患者肾功能不全时，需注意起始与其他抗凝剂重叠。华法林抗凝效果在不同患者中变异较大，需要临床严密监测。尽管口服Xa因子拮抗剂（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）在一般肺栓塞患者中效果得到肯定，但目前在肿瘤患者中的证据太少，根据NCCN目前的指南，不推荐使用。达比加群也因为同样的理由不推荐用于肿瘤患者抗凝。但如果患者拒绝使用其他抗凝药物，可以试用这些新型口服抗凝药，因为证据显示，应用新型口服抗凝药比不干预要好。除使用药物预防或治疗外，下肢加压驱动也可以减少深静脉血栓的发生风险，且还不会增加出血风险。如果存在抗凝绝对禁忌证，使用静脉滤器可以减少肺栓塞的风险，但却会增加下肢深静脉血栓发生风险。如果患者在下肢近端DVT形成，应对该患者放置静脉滤网以预防肺栓塞发生的风险。

恶性肿瘤伴静脉血栓栓塞症的防治

恶性肿瘤患者是血栓发生的高危人群，静脉血栓栓塞症是恶性肿瘤的常见合并症，故对静脉血栓栓塞症的预防和治疗不但有益于患者的预后，而且能提高其生活质量。恶性肿瘤并发血栓形成如果应用溶栓治疗，可能增加肿瘤细胞发生侵袭和转移的风险，须十分慎重，临床一般不主张采用溶栓治疗。目前无论是恶性肿瘤患者还是非肿瘤患者，静脉血栓栓塞症标准的治疗方案仍为由普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）构成的5-7d的起始抗凝治疗，再加上3-6个月口服抗凝药物的长期维持治疗。肿瘤患者呈持续性高凝状态，血栓易复发，文献报道，恶性肿瘤伴发静脉血栓栓塞症患者静脉栓塞复发率和总死亡率是非癌症静脉栓塞患者的3倍。故对于恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症患者需长期维持抗凝治疗。为减少血栓复发，针对不可去除血栓危险因子的肿瘤患者或有肿瘤转移、肿瘤活动等情况，抗凝时间可延长。但在恶性肿瘤患者的抗凝治疗过程中，恶性肿瘤病灶处易发生出血，如进行抗凝治疗，发生出血的可能性将增大，因此抗凝治疗需加强实验室监测。当短期低分子肝素转为长期口服华法林抗凝治疗时，应使国际标准化比值（INR）保持在2.0-3.0之间。

为了预防静脉血栓栓塞症的发生，临床实践证实，对于需行手术治疗的高凝状态肿瘤患者，在术前就要从解决血流淤滞和血液高凝状态两个方面入手。前者可以加强腓肠肌的舒缩运动，如穿循序减压弹力袜或肢体间断气囊压迫，使下肢间歇加压，阻止深静脉扩张，保护静脉内膜不致受损，起到促进血液回流、增加血液流速等作用；后者则可预防性使用小剂量的肝素或低分子肝素、静点低分子右旋糖酐等。术中保持正确体位，避免下肢受压；手术操作轻巧，尽量减少对静脉的损伤；术中、术后避免经下肢输液；术后给予补足血容量、防止血液浓缩等干预措施，可以明显降低DVT的发生率。此外，良好的术后镇痛有利于抑制机体的有害应激反应，降低血小板活性，改善患者术后的高血凝状态，可作为减少术后血栓性并发症、提高手术患者康复质量的有效措施之一。