FDA发布《治疗性蛋白质的药物相互作用评估》的定稿指南

美国食品药品监督管理局（FDA）于近日发布了《治疗性蛋白质的药物相互作用评估》的定稿指南，对2020年8月发布的早期指南草案进行了细微修订，协助申办人决定是否对研究性新药申请（IND）和生物制品许可申请（BLA）的治疗性蛋白质进行药物-药物相互作用研究。

FDA表示，随着市场需求持续增长和临床治疗性蛋白质使用量的增加，了解相关产品的药物-药物相互作用（DDI）的性质和潜力非常重要。

治疗性蛋白质包括纯化的单克隆抗体、细胞因子和酶。FDA指出，尽管许多一般性原则可以应用于疫苗、过敏性产品以及细胞和基因治疗产品，但这些产品并不在指南范围之内。

定稿指南删除了关于抗体-药物偶联物（ADC）的DDI研究部分，FDA推荐申办人参考2022年2月关于ADC临床药理学注意事项的指南草案中涉及DDI方面的信息。

定稿指南还指出，如果申办人认定治疗性蛋白质的DDI潜力低，并提供不进行相关研究的理由，则应咨询有关审评部门。

与指南草案相比，定稿指南增加了一个新的部分——建议基于生理学PK（PBPK）建模研究来评价治疗性蛋白质的DDI潜力，这种建模在评估DDI的潜在机制方面可能有意义。FDA建议申办人查阅其2020年发布的PBPK建模指南以获取更多信息。

指南还强调了在某些情况下评价DDI对于一些治疗性蛋白质，如促炎细胞因子（包括聚乙二醇干扰素）是十分必要的。聚乙二醇干扰素可以下调细胞色素P450（CYP）酶，例如blinatumomab的表达，从而降低作为CYP底物的药物代谢，并增加其暴露水平。申办人应对不被视为促炎细胞因子的治疗性蛋白质进行DDI评估，例如影响人体生理过程的治疗性蛋白[如胰高血糖素样肽-1（GLP=1）]受体激动剂，这些治疗性蛋白包括度拉糖肽和白谷肽，它们会导致胃排空并改变联合给药的药物药代动力学特征。

此外，免疫抑制剂与治疗性蛋白质同时给药，其药代动力学受免疫原性影响，如甲氨蝶呤对阿达木单抗的清除率。在这种情况下，应评估其他药物影响治疗性蛋白质的可能性。这种类型的DDI评估难以前瞻性设计，因此，描述性分析通常被认为具有充分性。

指南还涵盖了不同类型的DDI评价，例如体外和动物研究、专门的临床研究、群体药代动力学（PK）建模或嵌套DDI研究以及其他建模方法。