JAK1/2抑制剂治疗成人皮肌炎的疗效和安全性评价

林俊杰 戚春燕 李 阳 佘欣妍 蔡丽婷 王晓华 陈永锋

南方医科大学皮肤病医院皮肤科,广东广州,510091

皮肌炎(dermatomyositis,DM)的传统治疗,如系统使用糖皮质激素、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯,存在潜在的不良反应和起效延迟的缺点,有时并不能良好的控制病情,因此需要开发新型药物[1]。巴瑞替尼(baricitinib)是一种口服小分子选择性Janus激酶(JAK)1/2抑制剂,通过抑制酪氨酸激酶来抑制JAK-信号转导子和转录激活子(STAT)信号通路,从而达到抑制炎症的作用[2]。然而,关于巴瑞替尼治疗成人DM的临床研究尚为欠缺。我们进行了一项开放试验,以观察巴瑞替尼在DM治疗中的疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象与治疗方法 本研究为前瞻性研究,经南方医科大学皮肤病医院/广东省皮肤病医院医学伦理委员会批准(批件号:2020079)。选择2020年5月至2022年12月在南方医科大学皮肤病医院皮肤科门诊就诊的DM患者为研究对象,纳入标准为:①≥18岁且确诊DM;②需要使用糖皮质激素或经评估后不需糖皮质激素治疗,要求糖皮质激素用量<1 mg/kg·d。排除标准:①孕妇、哺乳期妇女;②正处于全身急、慢性感染期间,或既往有活动性结核、肝炎史;③恶性肿瘤史;④严重的心、肝、肾等器官及系统性疾病的患者;⑤严重的肌肉、肺脏等组织器官受累。

所有入组患者口服巴瑞替尼2 mg/d,持续12周。治疗期间原则上不新增系统治疗药物,如病情急性加重,由医师评估后决定是否停止试验或予其他治疗。

1.2 疗效和安全性评估 开始治疗前由皮肤科医生完成CDASI评分,同时,患者签署入组研究知情同意书,留取皮疹照片,予血常规、生化指标、抗核抗体、抗核抗体谱、肌炎特异性抗体等检查,并在第4、8和12周随访时记录CDASI评分,复查肌酶指标,作为有效性评价指标。记录随访过程中出现的不适,均作为可能的不良反应记录,由皮肤科医生判断是否与巴瑞替尼相关。

2 结果

2.1 一般资料 纳入符合标准的DM患者7例,男1例,女6例,年龄25～60(41.0±12.8)岁,6例患者完成12周的随访观察,最长达24周,1例患者因个人原因于第8周退出研究。入组患者均未发现肿瘤。5例患者使用了中小剂量的糖皮质激素,2例患者只同时使用了沙利度胺。部分患者曾使用甲氨蝶呤、羟氯喹等系统药物,但治疗效果不佳。1例患者有肌痛,另1例患者有肌痛和肌无力。见表1。

表1 巴瑞替尼治疗7例皮肌炎患者临床资料

2.2 疗效评价 开始治疗后,CDASI评分均随时间延长明显下降。治疗第4周即有反应,持续改善可维持至第12周,第24周仍有反应。2例患者即使减量糖皮质激素也能观察到CDASI明显下降。1例糖皮质激素减量后控制不加,加用甲氨蝶呤后病情控制稳定。1例抗SAE抗体阳性患者在治疗过程中静脉注射人免疫球蛋白,CDASI评分仍下降缓慢,在第10周后无明显改善,这可能与激素减量相关。不同时间点CDASI评分(图1);CDASI评分较基线的变化(图2);治疗前后的临床照片(图3)。2例基线期有肌痛和/或肌无力的患者(患者1及患者6)第12周该症状均得到改善,见表1。4例患者汇总分析了治疗第12周的血常规、肝肾功能、肌酶指标(肌酸激酶、乳酸脱氢酶、谷草转氨酶),见表2。患者1、患者4及患者6的肌酶指标随治疗时间的延长而下降,但无统计学意义。

表2 巴瑞替尼治疗12周后实验室检查的变化

图1 巴瑞替尼治疗期间患者CDASI评分

图3 巴瑞替尼治疗前后的临床照片

2.3 安全性评价 随访期间,1例患者用药前就出现轻度贫血,每日口服铁剂后血红蛋白升高;1例患者出现下肢抽搐,查血钾低,予补钾后症状消失;4例患者尿酸降低有统计学意义,撤药后恢复,见表2。其他患者未见明显不良反应。

3 讨论

大量研究表明,JAK抑制剂通过抑制酪氨酸激酶来抑制JAK-STAT通路,降低了DM患者I型干扰素诱导的基因表达,从而抑制疾病的发展[3]。巴瑞替尼是选择性JAK1/2口服抑制剂,能够抑制I型干扰素发挥作用的JAK-STAT通路,目前国内尚未获批用于DM治疗,我国2022版DM治疗指南中提及巴瑞替尼可用于DM的治疗[4]。

本研究中,7例DM患者均表现出对2 mg/d巴瑞替尼的良好应答,CDASI评分于治疗第4周即下降,并维持至第12周,部分患者在之后仍有反应。治疗期间减量糖皮质激素依然能够保持良好的应答。同时,12周的治疗对肌痛、肌无力的患者症状的改善具有良好效果。一项队列研究(n=12)显示,使用巴瑞替尼2 mg,每日2次,第4周时CDASI评分即有显著下降,在第12周时9例(75.0%)患者该评分下降了40%,部分患者减少了糖皮质激素的用量,甚至停用[5]。另一项队列研究(n=12)显示,使用巴瑞替尼2 mg/d或4 mg/d治疗后,患者总CDASI评分在长达6个月的随访期内持续降低[6]。上述结果均提示,巴瑞替尼在改善DM患者病情方面具有快速且显著的疗效。

安全性方面,本研究期间患者无严重不良反应,1例患者出现血钾低,可能与使用糖皮质激素有关,另一例患者治疗前出现轻度贫血,原因暂不清楚,治疗期间贫血未加重。4例患者尿酸降低有统计学意义,但这反应是一过性且可逆的。其他研究中曾报道巴瑞替尼治疗后出现血栓事件,以及同时使用霉酚酸酯治疗后出现发热性中性粒细胞减少症[6],我们没有观察到DM患者出现这些事件。

截至2022年底国内外仅有2项队列研究报道巴瑞替尼治疗成人DM[5,6],目前尚无针对2 mg/d巴瑞替尼治疗成人皮肌炎的临床研究,我们进一步补充了巴瑞替尼治疗DM的疗效及安全性,但本研究存在以下局限性:①未设置标准对照组,患者疗效仅可做自身对照;②研究纳入病例数较少;③仅观察患者临床疗效及安全性,未涉及血清学细胞因子变化情况,无法从机制上进一步探讨JAK1/2抑制剂治疗DM的机制。

综上所述,巴瑞替尼作为DM治疗的新手段,其有较好的有效性和安全性,有望成为糖皮质激素控制不佳、需使用激素或其他系统药物的成人DM患者治疗的新选择。