儿童系统性红斑狼疮合并噬血细胞综合征1例

邢莉娜,张文娟,唐星磊,丁 进

(空军军医大学第一附属医院临床免疫科,西安 710032)

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH),是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征,临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征[1]。其中继发于风湿性疾病的HLH亦称为巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome,MAS),是一种严重且具有潜在威胁生命的疾病。MAS可继发于多种风湿性疾病,在儿童中最常见于全身性幼年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis,SJIA)、也可见于儿童系统性红斑狼疮(systemic juvenile lupus erythematosus,JSLE)、幼年皮肌炎(juvenile dermatomyositis,JDM)[2]等。现将1例JSLE相关MAS(JSLE-MAS)病例进行总结分析,结合相关文献报道如下。

1 临床资料

患者,男性,15岁,因“反复发热、皮疹1月”于2020年8月4日被空军军医大学第一附属医院收入院。既往体健,生长发育正常,无家族遗传病及风湿病史。于外院给与“消炎”治疗(药物不详),症状无明显改善。入院查体：体温38 ℃,心率90次/min,呼吸20次/min,血压95/60 mmHg,体质量50 kg。全身浅表淋巴结无肿大。面部可见盘状红斑,前胸及双上肢散在暗红色皮疹,钱币样大小,略高出皮肤表面,无瘙痒,压之不褪色,部分皮疹表面破溃。血常规：白细胞计数2.87×109/L,血红蛋白86 g/L,血小板66×109/L。肝功能：ALT 314 IU/L,AST 389 IU/L,乳酸脱氢酶4 638 IU/L,白蛋白32.9 g/L。自身抗体：ANA 1∶3 200弱阳性,抗Sm(+),抗nRNP/Sm(++)。抗C1q抗体14 U/ml,补体C3 0.41 g/L,C4 0.11 g/L。铁蛋白22 300 μg/L。IL-6 13.52 pg/mL。血凝：纤维蛋白原降解产物(血浆)291.94 μg/mL,D-二聚体112.17 mg/L。骨髓活检：增生活跃,吞噬细胞可见吞噬有核细胞及血小板现象(见图1)。Sil-2R/sCD25 883 U/ml。NK细胞活性3.80%,提示活性减低。胸部CT扫描未见明确病变。诊断为“系统性红斑狼疮、噬血细胞综合征”。入院后给予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg/d,硫酸羟氯喹片0.4 g/d,吗替麦考酚酯分散片1.5 g/d调节免疫,补铁、补钙及护胃等对症支持治疗。治疗后患者症状好转,2周后患者复查血常规白细胞7.17×109/L,血红蛋白106g/L,血小板318×109/L;IL-6 1.93 pg/mL;降钙素原定量检测0.07 ng/mL;肝功能：ALT 57 IU/L,AST 34 IU/L;乳酸脱氢酶350 IU/L,铁蛋白661 μg/L,其余指标均明显好转。1个月后门诊复查血常规、肝功能、免疫5项等指标,乳酸脱氢酶197 IU/L,铁蛋白127 μg/L均降至正常范围。出院后规律口服醋酸泼尼松片40 mg/d,硫酸羟氯喹片0.4 g/d,吗替麦考酚酯分散片1.5 g/d及补钙等药物,后药物逐渐减量至醋酸泼尼松片2.5 mg/d、硫酸羟氯喹片0.1 g/d、吗替麦考酚酯分散片0.5 g/d维持,定期复诊2年余,患者病情平稳,复查各项指标基本正常,目前已停用醋酸泼尼松。

A.吞噬淋巴细胞、中性粒细胞、晚幼红细胞及血小板;B.吞噬中性粒细胞、晚幼红细胞及血小板图1 儿童系统性红斑狼疮合并噬血细胞综合征患者骨髓细胞形态学检查 (瑞姬氏染色×100)

2 讨论

儿童系统性红斑狼疮累及多系统、多脏器,临床表现多样,首发症状各异,较成人更易出现肾脏、血液及神经系统受累,病情更为凶险。本例患者的临床特点及免疫学指标符合2012-SLICC的分类标准[3]。而MAS是既可作为风湿病的首发表现,也可出现于风湿病的整个病程发展中,多与疾病活动、感染、药物调整有关。病情往往来势急骤,临床表现常与风湿病多系统表现重叠,是风湿病严重并发症之一。其发病机制主要是由于自然杀伤(NK)细胞及细胞毒性T细胞功能缺陷不能有效清除病原体,导致T细胞及巨噬细胞过度增殖、活化并驱动促炎细胞因子如干扰素(IFN)-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL-1、IL-6、IL-18、IL-33)等大量分泌,最终形成级联效应,引起噬血现象及多器官损伤[2,4]。Borgia等[5]对403例JSLE患者研究发现,JSLE-MAS的患病率为9%,同时JSLE-MAS和无MAS患儿的病死率分别为5%和0.2%。

JSLE-MAS常缺乏特异性临床症状和实验室指标,临床表现与JSLE原发病活动以及并发感染等症状相似,使得JSLE-MAS早期诊断比较困难,是漏诊、误诊的关键。姜楠等[6]对15例SLE继发MAS进行分析研究显示,对于SLE患者一旦出现持续发热,血细胞减少,伴随难以用病毒感染、药物等原因解释的肝功能异常,以及凝血功能障碍时,应高度警惕合并MAS的可能。本例患者以持续发热、皮疹为首发症状,实验室检查全血细胞减少、肝功异常、铁蛋白升高、骨髓活检发现噬血现象、NK细胞活性降低、Sil-2R/sCD25升高,参考2004-HLH诊断标准即可确诊[7]。

经检索,近5年国内报道JSLE-MAS相关文献6篇[8-13]。共有7例患者,包括本例共8例,女6例,男2例,年龄7～15岁。6例MAS和SLE同时诊断,另2例发生MAS时SLE的病程为17个月至2年。88%(7/8)的患者均以发热起病,其中7例患者均有血细胞(≥两系)减少,5例患者有肝、脾或淋巴结肿大。8例患者还有一些其他症状：皮疹3例、浆膜腔积液及口腔溃疡各2例、关节症状及出血各1例,多考虑与自身免疫病相关。8例患者均出现肝受损,部分患者合并肾脏、消化、中枢神经、呼吸系统损害。7例患者经治疗好转出院,另外1例因全血细胞进行性下降、多脏器出血、衰竭,放弃治疗。MAS是直接威胁SLE患者生命安全的最严重并发症之一,应引起临床医师谨慎鉴别、高度重视。

在MAS的早期诊断中,血清铁蛋白是敏感的实验室指标,在临床上广受重视。文献报道,尤其是儿童,发生MAS时血清铁蛋白可高达10 000 μg/L以上,对诊断MAS的敏感性和特异性分别为90%和96%[14]。本例患者血清铁蛋白高达22 300 μg/L,需高度怀疑MAS,应即刻开展MAS相关确诊实验。有文献报道,细胞因子风暴是该病的关键环节,监测细胞因子谱对HLH早期识别、鉴别诊断均具有重要意义[15]。该患者IL-6升高,提示符合MAS诊断。

MAS的推荐治疗策略与其他类型HLH不同,参考既往文献及本案例治疗经验,应首先积极控制基础风湿病的病情活动,加强抗感染等诱因的治疗十分重要。对于基础风湿病诊断明确且临床情况稳定的MAS患者,大剂量激素,甚至激素冲击疗法是目前公认的首选治疗方法[2,14]。免疫抑制剂、大剂量丙种球蛋白、依托泊苷(VP16)、血浆置换等适用于危重症患者[16-18]。本例患者早期诊断并及时应用激素、免疫抑制剂控制原发病,在MAS发病早期能及时控制并逆转病情,患者预后良好。另外,考虑到“细胞因子风暴”这一病理生理基础,新型生物制剂、靶向治疗可能成为今后难治性MAS患者治疗的新策略[19]。

总之,MAS病情进展迅速,病死率高,早期诊断及积极治疗原发病对于改善患者的病情及预后至关重要。