复方曲肽注射液辅助治疗颅脑术后脑水肿的疗效及安全性

顾欢,张佳

作者单位: 332000 江西省九江市第一人民医院药剂科

脑水肿是开颅手术后常见并发症之一,术后1周水肿较严重。临床通常采用甘露醇脱水治疗脑水肿,但水肿缓解速度缓慢,可能增加脑组织继发性损伤。有研究认为,颅脑术后发生脑水肿主要与感染或局部积血有关,在脱水药物治疗基础上,应配合扩张血管药物治疗,以减轻血肿[1]。曲克芦丁脑蛋白水解物注射液是一种抗血小板聚集药物,具有增加毛细血管抵抗力的作用,可以减少血栓形成,恢复正常脑组织血液循环,但单纯采用该药物治疗并不能消除感染引起的脑水肿,应配合抗菌、抗炎药物治疗[2]。复方曲肽注射液是猪脑提取物和曲克芦丁制成的灭菌水溶液,具有抑制血小板聚集、改善神经元代谢的作用,还能抑制感染,保护神经元,可弥补曲克芦丁脑蛋白水解物注射液治疗的不足[3]。笔者认为将复方曲肽注射液应用于颅脑术后脑水肿治疗中可能带来积极作用,但其治疗安全性尚未可知。现观察复方曲肽注射液辅助治疗颅脑术后脑水肿的疗效及安全性,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年6月—2022年6月九江市第一人民医院收治的颅脑术后脑水肿患者66例作为研究对象,根据患者住院号尾数单双数分为单一治疗组与联合治疗组,各33例。单一治疗组:男18例,女15例;年龄28～72(43.15±8.54)岁;颅脑损伤至手术时间1～5(2.85±1.19)h。联合治疗组:男19例,女14例;年龄32～71(43.79±8.68)岁;颅脑损伤至手术时间1～5(2.77±1.21)h。2组临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究已获得医院伦理委员会审核批准。

1.2 病例选择标准 纳入标准:术后出现昏迷、偏瘫、头痛等症状;经颅脑CT及磁共振成像检查确诊为颅脑术后脑水肿;颅内压增高;已签署研究内容知情同意书。排除标准:术后出现继发性颅内出血者;术前患神经系统疾病者;具有药物过敏史者;因脑水肿出现急性进展且无法继续用药治疗者。

1.3 治疗方法 2组患者术后均给予吸氧、抗生素抗感染、维持酸碱平衡及电解质平衡等对症治疗,并静脉滴注20%甘露醇注射液(四川科伦药业股份有限公司生产)150～250 ml,每天2～4次。单一治疗组给予曲克芦丁脑蛋白水解物注射液(吉林四环制药有限公司生产)10 ml加入0.9%氯化钠注射液250～500 ml稀释后静脉滴注,每天1次,持续治疗2周。联合治疗组在单一治疗组治疗基础上给予复方曲肽注射液(吉林天成制药有限公司生产)10 ml加入0.9%氯化钠溶液250 ml稀释后静脉滴注,每天1次,持续治疗2周。

1.4 观察指标与方法 (1)美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分:采用NIHSS评价2组患者治疗前、治疗2周后的神经功能缺损程度,该量表包括意识、凝视、言语、肌力等项目,总分范围为0～42分,评分越低表明患者神经功能受损越轻微。(2)肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、神经生长因子(NGF)、脂质过氧化物(LPO):治疗前、治疗2周后采集2组患者清晨空腹静脉血5 ml,以3 000 r/min速率离心处理,取上层血清,采用酶联免疫吸附试验检测血清TNF-α、NGF、LPO。(3)脑水肿标志物:治疗前、治疗2周后采集2组患者清晨空腹静脉血3 ml,以3 000 r/min速率离心处理,取上层血清,采用酶联免疫吸附法检测脑室周壁水通道蛋白4(AQP-4)、血管内皮生长因子(VEGF)水平。(4)不良反应:比较2组寒战、皮疹、发热等发生情况。

1.5 疗效评价标准[4]治疗2周后,患者颅脑CT显示脑水肿完全消失,血肿完全吸收,患者意识清晰,精神状态正常,可独立行走,评为治愈;治疗2周后,颅脑CT显示血肿明显减少,脑水肿面积缩减>80%,颅内压降低>75%,患者意识与精神状态良好,可自由活动肢体,评为显效;治疗2周后,颅脑CT显示血肿减少,脑水肿面积缩减30%～80%,颅内压降低30%～75%,患者精神状态良好,意识恍惚,呼之能应,肢体轻度麻木,评为有效;治疗2周后,患者仍存在意识模糊、肢体活动能力丧失,水肿面积缩减、颅内压降低<30%,评为无效。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 联合治疗组治疗总有效率高于单一治疗组(93.94% vs. 69.70%,χ2=6.519,P=0.011),见表1。

表1 单一治疗组与联合治疗组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 NIHSS评分比较 治疗前,2组NIHSS评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗2周后,2组NIHSS评分低于治疗前,且联合治疗组低于单一治疗组(P<0.01),见表2。

表2 单一治疗组与联合治疗组治疗前后NIHSS评分比较分)

2.3 血清TNF-α、NGF、LPO水平比较 治疗前,2组血清TNF-α、NGF、LPO水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗2周后,2组血清TNF-α、NGF、LPO水平低于治疗前,且联合治疗组低于单一治疗组(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3 单一治疗组与联合治疗组治疗前后血清TNF-α、NGF、LPO水平比较

2.4 脑水肿标志物水平比较 治疗前,2组血清AQP-4、VEGF水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗2周后,2组血清AQP-4、VEGF水平低于治疗前,且联合治疗组低于单一治疗组(P<0.01),见表4。

表4 单一治疗组与联合治疗组治疗前后脑水肿标志物比较

2.5 不良反应比较 联合治疗组与单一治疗组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(15.15% vs. 6.06%,χ2=0.639,P=0.424),见表5。

表5 单一治疗组与联合治疗组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

脑水肿指脑内水分增加而增大脑容积的一种病理现象,也是颅脑外伤及开颅手术的常见并发症之一[5]。通常情况下,术后脑水肿经治疗后1～2周逐渐消退,若水肿程度轻微,应采取非手术治疗。目前,临床治疗术后脑水肿主要根据其发生机制,选择相应的药物治疗,而脑水肿发生因素较多,包括微循环障碍、血—脑脊液屏障损伤、脑缺血及缺氧、感染、脑代谢障碍等,通过采用具有改善微循环、舒张血管作用的药物治疗,可以减少脑内水分。曲克芦丁脑蛋白水解物注射液的主要成分为曲克芦丁,主要通过与血小板细胞膜上的腺苷载体蛋白可逆结合,增加血小板内环磷酸腺苷的含量,抑制血小板聚集,可预防血栓形成,并可有效对抗缓激肽、5-羟色胺引起的血管损伤,降低毛细血管通透性,缓解血管通透性提升引起的脑水肿。因此,曲克芦丁脑蛋白水解物注射液具有抑制血小板聚集、抗血栓、降低血管通透性的功效,可以改善脑水肿患者的血液循环,在一定程度上减轻其病情。但是脑水肿发病机制复杂,而曲克芦丁脑蛋白水解物注射液的靶向治疗作用较少,仅能发挥抑制血栓形成、改善血液循环的作用,并不能有效发挥疗效,还需配合其他药物治疗。有研究认为,联合多种药物可能增加不良反应发生风险,会增加患者机体负担,影响治疗效果[6]。因此,需寻求安全性高、药效显著的药物配合使用。

复方曲肽注射液是一种营养神经药,含有活性多肽、曲克芦丁、多种神经节苷脂、多种氨基酸等活性物质,不仅能预防血栓形成,还能改善脑代谢,促进受损神经组织再生、修复,具有清除脑水肿的辅助治疗作用,但用药后可能出现头晕、轻度发热、寒战等不良反应,也有个别病例出现过敏性皮疹,而通过调慢滴速,不良反应可自行消失,考虑该药物不良反应轻微,故本研究尝试对颅脑术后脑水肿患者采用复方曲肽注射液联合曲克芦丁脑蛋白水解物注射液治疗,并与单纯曲克芦丁脑蛋白水解物注射液治疗进行对比,结果显示,2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义。同时张明伟等[7]报道显示,对术后脑水肿患者给予复方曲肽注射液治疗的不良反应发生率较低。由此提示,复方曲肽注射液应用于术后脑水肿治疗中引起的不良反应较少,对患者影响轻微,具有一定的治疗安全性。这是因为复方曲肽注射液多用于治疗急/慢性脑血管疾病、中枢神经损伤、脑创伤后遗症,该药含曲克芦丁较少,正常给药浓度不会引起皮肤被动过敏反应,关于该药药代动力学尚无文献参考,期待后续对药代动力学进一步探究,以证实该药的安全性。本研究结果显示,联合治疗组治疗总有效率高于单一治疗组,表明复方曲肽注射液具有显著的辅助治疗效果。这是因为复方曲肽注射液可以透过血—脑脊液屏障,改善神经元蛋白质合成,调节脑内能量代谢,缓解神经元缺血、缺氧状态,减轻脑水肿。有研究认为,血清TNF-α、NGF参与脑水肿进展,二者具有相关性,同时脑缺血及缺氧是颅脑术后脑水肿发生的主要因素之一[8]。血清TNF-α是一种生物活性细胞因子,来源于单核巨噬细胞,参与全身炎症,通过刺激细胞膜的特异性受体,向细胞核传递信息,使细胞增殖分化、炎症介导、免疫调节,还可激活中性粒细胞,调控组织代谢活性,杀灭体内细菌、病毒和肿瘤细胞。此外,脑缺氧易发生氧化性损伤,产生氧化因子参与神经功能损伤病理过程。LPO是一种带有过氧基的过氧化物,游离在脑脊液中,损害生物膜,影响细胞正常生理功能,抑制免疫功能。同时脑组织缺血、缺氧可使细胞坏死,可导致神经系统细胞活性降低,最终损伤神经功能。NGF是影响神经系统的重要生物活性因子,具有加速神经系统损伤后修复和维持神经系统正常功能的作用。本研究结果显示,治疗2周后,联合治疗组血清TNF-α、NGF、LPO水平低于单一治疗组,表明采用复方曲肽注射液辅助治疗可降低颅脑术后脑水肿患者的血清TNF-α、NGF、LPO水平,进而消除脑水肿,改善预后,故而可提高患者治疗效果。分析原因,开颅手术易引起脑组织局部感染,同时颅脑创伤可造成局部缺血缺氧性损伤,激活炎性细胞和免疫反应,当脑组织缺血时,血清TNF-α分泌增加,并诱导自由基大量产生,提高LPO水平,造成神经组织持续损伤,促进NGF释放进行自我修复和保护。复方曲肽注射液是通过下调血清致病因子而改善脑水肿,该药物中所含的猪脑提取物可以清除氧自由基,并抑制炎性因子的分泌,同时药物中的曲克芦丁还具有改善脑缺血作用,增加血氧饱和度和局部血流量,减轻水肿,进而减少脑组织损伤,促进神经组织再生、修复,最终降低血清TNF-α、NGF、LPO水平[9]。此外,复方曲肽注射液含有活性多肽,还可促进细胞生长,修复细胞,调节免疫功能,还可减轻患者脑组织的炎性反应,且银杏叶提取物的主要成分为银杏内酯与银杏黄酮,具有抗炎、抗氧化与抗血小板聚集等作用,能改善脑血管微循环,减轻脑水肿,保护脑细胞。

有研究表明,AQP-4、VEGF是脑水肿的血清标志物,该标志物水平提升,会加重脑水肿。AQP-4主要存在脑内胶质细胞膜、下丘脑渗透压感受区,负责调节水、电解质平衡,当脑胶质细胞受损时,脑内水分子通过水通道蛋白介导的主动水转运系统,引发细胞毒性水肿,诱导AQP-4水平提高。VEGF是由脑组织平滑肌细胞产生的细胞因子,缺氧可使VEGF活性提升,并经受损血—脑脊液屏障流入血液循环,从而增高血清VEGF水平[10]。本研究结果显示,治疗2周后,2组血清AQP-4、VEGF水平低于治疗前,且联合治疗组低于单一治疗组,表明复方曲肽注射液辅助治疗颅脑术后脑水肿可降低血清AQP-4、VEGF水平。这是因为复方曲肽注射液可减轻氧化应激引起的血—脑脊液屏障损伤,降低细胞骨架蛋白降解,并作用于胶质细胞、神经血管内皮,改善微循环,提升脑血流量,增加供氧量,以降低血清VEGF水平;同时复方曲肽注射液可修复血—脑脊液屏障,降低毛细血管通透性,减少水肿液和水中蛋白渗出而积聚于外周脑组织,有利于预防细胞毒性水肿,降低AQP-4水平[11],因此,复方曲肽注射液在缓解颅脑术后脑水肿具有积极作用。本研究结果显示,治疗2周后,联合治疗组NIHSS评分低于单一治疗组,表明复方曲肽注射液可消除脑水肿,促进患者神经组织修复,有利于减轻神经功能受损程度。分析原因,复方曲肽注射液中曲克芦丁成分可保护脑组织血管,多肽/氨基酸保护神经胶质、增强免疫能力;神经节苷脂可保护神经中枢,对患者神经血管单元起到全面保护作用,并改善神经元缺血,激活脑内神经递质和酶的活性,减轻神经功能缺损,从而促进神经元再生和神经组织修复,恢复正常的神经功能。此外,复方曲肽注射液还含有唾液酸成分,其中唾液酸可以清除体内产生的活性氧自由基,增强细胞活性,促进脑组织新陈代谢,减少神经元凋亡。复方曲肽注射液中还包含人体必需的氨基酸,可以为受损神经元提供营养支持。维生素B6参与多种代谢反应,对神经系统功能发挥维护作用。同时,复方曲肽注射液还能加快血液循环,降低血管通透性,缓解水肿对神经组织的损伤,还可以抑制血栓形成,增加脑组织血流量,进而恢复血氧供应,消除氧自由基和过氧化物,减轻缺氧性损伤,有利于促进神经系统功能恢复。

综上所述,复方曲肽注射液辅助治疗颅脑术后脑水肿可减轻脑水肿,缓解炎症和氧化应激反应,改善神经功能,值得临床推广和应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。