达格列净对慢性肾脏病伴2型糖尿病合并心力衰竭患者心肾功能及预后的影响

冉方,孙乐,郭彦聪

慢性肾脏病对于人类健康存在潜在威胁。越来越多的慢性肾脏病患者合并心血管疾病,心力衰竭也会合并很多合并症,常见的是慢性肾病、糖尿病及贫血。糖尿病是慢性肾脏病与心血管疾病的共同的传统危险因素,需要早期识别并寻找较好的治疗方案。新型药物为心、肾提供保护作用。达格列净是钠—葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)阻断剂类药物,降糖作用是通过抑制肾单位近端小管中的葡糖糖再摄取介导,有降低血糖和糖化血红蛋白的作用[1]。SGLT-2抑制剂还有排水排钠,减轻血管内容量,改善心脏细胞能量代谢等作用,对心脏可以起到保护作用[2]。本研究观察达格列净对慢性肾脏病伴2型糖尿病患者心肾功能及预后的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年3月—2021年3月保定市第一中心医院收治的慢性肾脏病伴2型糖尿病合并心力衰竭患者82例,其中男49例,女33例,年龄40～80(64.85±10.37)岁,按照随机数字表法分为观察组及对照组,每组41例。2组临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。2组患者均签署知情同意书,本研究已经由医学伦理委员会所批准。

表1 对照组与观察组临床资料比较 [例

1.2 选择标准 纳入标准:(1)符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]制定的心力衰竭诊断标准,左室射血分数(LVEF)≤45%;(2)纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅱ～Ⅳ级;(3)肾脏病呈慢性化,肾小球滤过率(GFR)>45 ml·min-1·1.73m-2,尿微量白蛋白与肌酐比值(ACR)>300 mg/g;(4)均符合WHO糖尿病专业委员会1999年制订的2型糖尿病诊断标准[4]。排除标准:1型糖尿病;肺源性心脏病;急性心肌梗死;严重肝肾功能不全;甲状腺功能严重异常;1个月内使用SGLT-2抑制剂类药物;不能正常交流沟通的患者。

1.3 治疗方法 对照组给予糖尿病、心力衰竭相关基础治疗,(1)降糖药物:阿卡波糖咀嚼片(杭州中美华东制药有限公司生产)50～100 mg口服,每天3次或盐酸二甲双胍片(河北天成药业股份有限公司生产)0.25～0.5 g口服,每天3次,部分患者应用门冬胰岛素注射液(诺和诺德公司生产)10～20 U皮下注射,每天3次,联合甘精胰岛素(赛诺菲制药有限公司生产)10～25 U皮下注射,每晚1次;(2)治疗心力衰竭及降压药物:马来酸依那普利片(扬子江药业集团江苏制药股份有限公司生产)10 mg口服,每天1次或缬沙坦胶囊(常州四药制药有限公司生产)80 mg口服,每天1次;盐酸贝尼地平片(山东华素制药有限公司生产)8 mg口服,每天1～2次;氢氯噻嗪片(天津力生制药股份有限公司生产)25 mg口服,每天1～2次或螺内酯片(杭州民生药业有限公司生产)20 mg口服,每天1～2次;酒石酸美托洛尔片(阿斯利康制药有限公司生产)2～50 mg口服,每天2次。观察组在常规治疗基础上给予达格列净片(阿斯利康制药有限公司生产)10 mg口服,每天1次。2组治疗均持续12个月。

1.4 观察指标与方法 比较2组治疗前后肾功能[血肌酐(SCr)、血尿酸(UA)]、心功能[左室舒张末压(LVEDD)、LVEF、6 min步行距离(6MWD)、N端脑钠肽前体(NT-proBNP)]、炎性因子[超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]水平、明尼苏达心力衰竭生活质量评分表(MHFQL)评分及预后情况。(1)采用全自动生化分析机测定SCr及UA水平;(2)应用超声科PL-3018彩超诊断仪,测定LVEDD、LVEF,由专人测量6MWD并记录,利用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定NT-proBNP水平;(3)利用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定hs-CRP、IL-6及TNF-α水平;(4)采用MHFQL量表评估生活质量,评分越低表示生活质量越好;(5)预后情况:不良预后包括危及生命的心律失常、急性左心力衰竭、二次住院以及死亡等;(6)不良事件:低血糖、低血压、泌尿系统感染、高钾血症、急性肾损伤等。

2 结 果

2.1 肾功能比较 治疗前,2组SCr、UA水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗12个月后,观察组SCr、UA水平低于治疗前及对照组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),对照组治疗前后SCr、UA水平比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后肾功能比较

2.2 LVEF、LVEDD、6MWD比较 治疗前,2组LVEF、LVEDD、6MWD比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗12个月后,观察组LVEF、LVEDD均较治疗前及对照组改善,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),对照组治疗前后LVEF、LVEDD比较差异均无统计学意义(P>0.05),2组6MWD均长于治疗前,且观察组长于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后LVEF、LVEDD、6MWD比较

2.3 NT-proBNP水平比较 治疗前,2组NT-proBNP水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗12个月后,观察组NT-proBNP水平低于治疗前及对照组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),对照组治疗前后NT-proBNP水平比较差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 对照组与观察组治疗前后NT-proBNP水平比较 [M(P25,P75),pg/ml]

2.4 hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比较 治疗前,2组hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗12个月后,2组hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均低于治疗前,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表5。

表5 对照组与观察组治疗前后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比较

2.5 MHFQL评分比较 治疗前,2组MHFQL评分比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗12个月后,2组MHFQL评分均低于治疗前,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表6。

表6 对照组与观察组治疗前后MHFQL评分比较分)

2.6 预后情况比较 观察组急性心力衰竭1例,二次住院1例,死亡4例;对照组急性心力衰竭4例,恶性心律失常1例,二次住院4例,死亡5例。观察组预后不良总发生率(14.63%)低于对照组(34.15%),差异有统计学意义(χ2=4.232,P=0.040)。观察组与对照组病死率比较差异无统计学意义(9.76% vs. 12.20%,χ2=0.125,P=0.724)。

2.7 不良事件比较 观察组出现低血压3例,泌尿系统感染2例,高钾血症2例,急性肾损伤2例,低血糖1例;对照组出现低血压2例,高钾血症1例,急性肾损伤1例。观察组与对照组不良事件总发生率比较差异无统计学意义(24.39% vs. 9.76%,χ2=3.101,P=0.078)。

3 讨 论

慢性肾脏病患病率呈逐年上升趋势,合并2型糖尿病占很大比例,心肾不良事件发生率高。糖尿病患者易于并发微循环功能失调、动脉粥样硬化,最终并发冠状动脉血管狭窄继发斑块形成、自主神经病变,致使心脏供血不足,从而导致缺血性心肌病,最终可引起心力衰竭,糖尿病患者出现预后不良的最主要原因是心力衰竭[5-7]。目前寻求有效的改善慢性肾脏病合并2型糖尿病患者心功能药物,可降低严重的心血管事件发生率、再住院率及病死率,提高生活质量,延长生存时间。

最近研究表明,SGLT-2抑制剂最初被批准用于2型糖尿病患者的血糖控制,SGLT-2抑制剂对肾、心发挥着多种益处,这些药物可降低肾和心力衰竭的风险,这已在多项已完成的研究中得到结果,SGLT-2抑制剂最初降低GFR,并长期保持,达到保护肾脏的作用,也会降低不良心血管事件发生率,可降低住院率[8-9]。研究证实,不管是否合并2型糖尿病,SGLT-2抑制剂均可显著改善心力衰竭患者预后,尤其对于射血分数降低型心力衰竭患者[10]。SGLT-2抑制剂可以拮抗肾小管的葡萄糖重吸收,因此SGLT-2抑制剂的作用可能依赖于GFR。对于GFR较低的患者,此类药物的使用存在争议,这类药物尚未用于肾功能严重损害者,在本研究中,所选取的试验对象均为轻中度肾功能受损者。SGLT-2抑制剂对于肾脏的保护机制类似于RAS阻滞剂,降低肾小球灌注压,从而减少蛋白尿。SGLT-2抑制剂可能对近端肾小管细胞以外的细胞有多向性作用,对于上皮细胞及系膜细胞提供保护作用,对内皮细胞起到一定作用。此类药物也对心脏起到保护作用:(1)继发于此类药物利尿、利钠作用,引起相关的血流动力学改变,对血管壁压力减少,最终减少利钠肽释放,减少心肌氧耗[11]。(2)对于心肌能量代谢有改善和优化作用,从而提高心脏效率和心排血量,这一假设由Ferrannini等[12]的开创性试验和Yurista等[13]提出,并在Santos-Gallego等[14]的研究中得到证实,SGLT-2抑制剂可促使心肌代谢由利用葡萄糖向利用脂肪酸和酮体转化,从而产生更多的ATP并增强心肌能量,同时SGLT-2抑制剂还可提高血酮水平,即使在非糖尿病患者中也有相同的作用,而输注酮体可降低心肌葡萄糖利用率,改善心力衰竭患者的心肌收缩力[15-16]。(3)SGLT-2抑制剂对机体炎性反应有抑制作用,对心肌纤维化有改善作用,对心肌重构有抑制作用,改善心功能。已有研究建立了不合并糖尿病的心力衰竭啮齿动物模型,SGLT-2抑制剂的作用得到了证实,并且提供了证据,证明了此类药物在心脏炎性反应和纤维化的潜在作用。动物实验证实,建立糖尿病动物模型,M1型巨噬细胞可优先利用葡萄糖,而SGLT-2抑制剂可降低葡萄糖通量,进而促使巨噬细胞表型的转化,由M1(促炎)向M2(抗炎)表型转化,从而抑制炎性反应过程,应用SGLT-2抑制剂治疗,可使促炎细胞因子的表达明显降低,例如TNF-α及IL-6,从而减轻炎性反应[17-18]。在射血分数降低型心力衰竭模型中SGLT-2抑制剂对心脏中的NLRP3炎性小体的激活产生抑制,从而减轻内皮炎性反应损伤。

近年来,SGLT-2抑制剂相关的研究有很多,针对肾脏获益方面,有两项针对慢性肾脏病患者的大型研究,CREDENCE试验中,应用卡格列净,选取同时合并2型糖尿病和慢性肾脏病患者,得出了保护肾脏的结果。DAPA-CKD是第1个专门旨在探讨SGLT-2抑制剂在多个慢性肾脏病阶段中的有效性和安全性的临床试验,结果表明,在慢性肾脏病患者中(包括糖尿病和非糖尿病),接受达格列净治疗相比安慰剂组,可使肾脏不良结局的风险下降。针对糖尿病患者改善心力衰竭结局的临床试验目前也有不少,EMPA-REGOUTCOME研究于2015年发表于N Engl J Med杂志,评估了恩格列净对心血管预后影响,是一项大型的临床试验,结果显示,因心血管原因死亡的发生率在恩格列净组明显降低,因心力衰竭住院治疗以及任何原因造成死亡的机率均明显降低[19]。DAPA-HF试验是发表于2019年的新英格兰医学杂志,纳入了4 744例LVEF≤40%、患有慢性症状性射血分数降低型心力衰竭,心功能分级在NYHA Ⅱ～Ⅳ级的患者,包括糖尿病及非糖尿病患者,其中非糖尿病的患者占所有病例的55%,将患者随机分配至观察组(应用达格列净)或对照组(安慰剂),结果显示,在心力衰竭和射血分数降低的患者中,接受达格列净治疗的患者心力衰竭恶化或心血管原因死亡的风险低于接受安慰剂的患者,无论是否存在糖尿病[20]。2020年发表于N Engl J Med杂志的EMPEROR-Deduced研究也证实了SGLT-2抑制剂恩格列净对于心力衰竭患者的治疗价值,无论是否存在糖尿病。SGLT-2抑制剂在心内科及肾内科应用范围逐渐扩大,这对患者来说增加了治疗的新方法,同时改善了生活质量及预后。

本研究观察组患者肾功能、心功能及预后均优于对照组,2组病死率结果未能支持上述相关研究,这应该与本研究纳入的研究对象少,随访时间短有关,观察组除死亡外的不良预后总发生率低于对照组,提示达格列净可降低部分心血管事件发生率,对于心力衰竭治疗是有一定意义的,也从一定程度上支持了上面所说的临床研究的结论。

从近年来文献报道来看,SGLT-2抑制剂最主要的不良反应为增加泌尿生殖道感染风险,以轻中度感染为主,并且是可控的,其余可见的为低血压、糖尿病酮症酸中毒、血容量不足引起的急性肾损伤、高钾血症等,截肢可能性极少,控制糖尿病来说,单独用药一般不会发生血糖明显下降,相对来说药物是比较安全。本研究中出现1例低血糖,发生在联合应用胰岛素的患者,考虑与胰岛素用量尚未调整好有关,本研究中观察组和对照组不良反应发生率较低,经治疗不良反应均可逆,未见到严重不可逆的事件,提示药物安全性良好,也支持了文献报道。本研究选取了HFrEF患者,得出了较好的结果,今后我们将加强对于HFpEF患者的研究。本研究因入选的患者数量偏少,因患者配合问题随访时间仅为12个月,仍需要今后临床工作进一步确认我们的结论。我们准备继续关注此类患者治疗情况,收集更多病例,并且结合基础实验,了解SGLT-2抑制剂更多的有益作用,为更好地开展临床工作提供理论支持。

综上所述,达格列净对慢性肾脏病伴2型糖尿病合并心力衰竭患者心肾功能及预后均有一定的改善作用,值得临床应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。