基于数据挖掘分析含山茱萸方剂的配伍规律及应用特点

陈剑场,邹福贤

作者单位： 362000 福建省泉州市,福建中医药大学附属泉州市正骨医院药学部

山茱萸为山茱萸科植物山茱萸的干燥成熟果肉,具有较高的药用、食用及观赏价值[1]。山茱萸首载于《神农本草经》,并被列为滋补上品,别名蜀枣、肉枣、山萸肉、枣皮等[2],具有补益肝肾,收涩固脱的功效,用于眩晕耳鸣,腰膝酸痛,阳痿遗精,遗尿尿频,崩漏带下,大汗虚脱,内热消渴[3]。现代研究表明,山茱萸目前被分离出200多种化合物,主要为环烯醚萜类、鞣质类和黄酮类等[4-5],活性成分为莫诺苷、马钱苷和熊果酸等,具有肝脏和肾脏保护、抗糖尿病、抗氧化、抗肿瘤、神经保护和抗衰老等多种药理作用[6-7]。清代名医张锡纯认为山茱萸为治元气虚脱要药,并根据病情创制出许多山茱萸新方[8],此外施今墨、赵振昌、段富津和周仲瑛等多位名老中医也都有使用其治疗肾病和糖尿病等疾病的医案[9]。目前尚无关于山茱萸在临床应用及配伍方面的用药规律挖掘研究。故本研究基于数据挖掘分析方剂组成及相应的证候,以深度了解山茱萸的配伍规律和方证关系,为山茱萸的临床使用和健康产品研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 含山茱萸方剂的收集与筛选 对《卫生部药品标准中药成方制剂》《新药转正标准》《药品注册标准》和《中国药典(2020版)》等国家规范书籍中的处方以“山茱萸”“萸肉”“枣皮”等关键词进行检索,筛选出所有含山茱萸的方剂,并逐一进行核对,排除药物组成相同的处方。

1.2 数据规范化 采取双人录入、双人核对方法,参考《中医临床诊疗术语(证候部分)》根据处方的功效主治进行证候标准化;参考《中国药典(2020版)》《中药大辞典》对处方中的药名进行规范化,如“萸肉”修订为“山萸肉”“怀牛膝”修订为“牛膝”等。此外,将炮制品名称统一为药材名,并去除处方组成中的辅料部分。

1.3 数据分析 采用“古今医案云平台”,通过其数据挖掘模块对处方进行药物频次分析、药性分析、聚类分析和规则关联分析;采用可视化软件VOSviewer对处方药物进行共现可视化,其结果中节点和字号越大,代表药物频次越高,药物间连线越粗,代表两者间共现次数越多。

2 结 果

2.1 含山茱萸方剂药材频次统计 共收集到含山茱萸方剂129首,涉及药物338味,累计用药频数2 625次,平均每个处方由20味中药组成。采用VOSviewer软件对所有药物间的配伍情况进行展示,见图1。通过频次统计发现常与山茱萸配伍使用的中药有茯苓93次(72.09%)、熟地黄89次(68.99%)和山药83次(64.34%),其他与山茱萸配伍次数占比30%以上的中药有枸杞子、当归、麦冬等,见图2。

图1 药物共现图

图2 山茱萸常用配伍中药

2.2 高频药物聚类 对药物频次排名前20位的中药进行聚类分析,采用欧氏距离K-means的聚类方法,共得到4类。第1类组成为牡丹皮和泽泻,第2类组成为茯苓、山茱萸、熟地黄和山药,第3类以杜仲、淫羊藿、肉苁蓉等补阳类药物为主,第4类主要为白术、甘草、当归、麦冬等补气类、滋阴类药物,见图3。

图3 高频药物聚类分析

2.3 与山茱萸配伍的中药类别统计 处方中与山茱萸配伍的药物共338种,其中补虚药85种(25.15%),远多于其他类别,而补虚药中以补阳药为主(43种,50.59%),其次为补气药(22种,25.88%);剩余药物中占比较多的有清热药、活血化瘀药等,见图4。

图4 与山茱萸常用配伍药物类别

2.4 与山茱萸配伍的药物性味、归经统计 所有处方的总用药频次为2 625次,药性以温为主(816次),占总药物频次31.09%,其次为平638次(24.30%)、微温438次(16.69%)、微寒280次(10.67%)和寒259次(9.87%),剩余药性频次均<3%,见图5。处方中药味主要为甘味,共计1 656次,占总药物频次比例63.09%,其次为辛味746次(28.42%)、苦味692次(26.36%)、酸味340次(12.95%),其他药味占比均<10%,见图6。药物的归经以肾、肝经为主,占总药物频次比例分别为54.90%(1 441次)和42.44%(1 114次),其次为脾经36.69%(963次)、肺经29.10%(764次)、心经27.47%(721次)和胃经15.81%(415次),其他归经频次占比均<7%,见图7。

图5 含山茱萸方剂中药性统计图

图6 含山茱萸方剂中药味统计图

图7 含山茱萸方剂中药物归经统计图

2.5 含山茱萸方剂的主治临床症状 对含山茱萸方剂主治的临床症状进行统计分析,发现61个处方对应的临床表现包含腰酸,占总处方的47.29%,其次为腿软、遗精、头昏、神疲、乏力、阳痿、耳鸣、失眠和目眩等,见表1。对频次排名前20位的症状进行聚类分析,采用欧氏距离K-means的聚类方法,共得到4类。第1类组成为腰酸和腿软,第2类组成为阳痿、遗精和早泄,第3类为头昏、耳鸣、目眩等;前3类均与肝、肾有关,第4类主要与心、脾有关,如心悸、失眠、食欲不振等,见图8。

表1 排名前20位的临床症状

图8 排名前20位临床症状聚类

2.6 含山茱萸方剂的主治证候分析 依据《中医临床诊疗术语(证候部分)》对含山茱萸方剂的主治证候进行统计分析。结果发现,含山茱萸方剂主治证候共27种,主要为肾阳虚证(31个处方)、肝肾两虚证(23个处方)和气血两虚证(23个处方)3种,占总处方数>50%,剩余主要为气阴两虚证及肝肾相关的证候,见图9。

图9 含山茱萸方剂主治证候统计

2.7 证候—中药关联规则分析

2.7.1 肾阳虚证用药关联规则分析:用于治疗肾阳虚证的处方共31个,涉及药物139种。使用SPSS Modeler 18.0软件,采用Apriori算法,设置最低支持度40%,最小规则置信度80%,最大前项5,提升度>1.0,构建关联规则网络图,获取治疗肾阳虚证的山茱萸配伍用药规律,见图10。从图可知,大多数配伍用药为温肾助阳之品,如附子、肉桂等。通过不断提高最低支持度,筛选出核心药组“山茱萸—熟地黄—山药—菟丝子”,这为山茱萸配伍用药治疗肾阳虚证的关键。

图10 肾阳虚证药物关联网络图

2.7.2 肝肾两虚证用药关联规则分析:用于治疗肝肾两虚证的处方共23个,涉及药物149种。同“2.7.1”项下方法,构建关联规则网络图,获取治疗肝肾两虚证的山茱萸配伍用药规律,见图11。从图可知,用于肝肾两虚证的药物以六味地黄丸组成为主,增加枸杞子、当归和甘草。通过不断提高最低支持度,筛选出核心药组“山茱萸—熟地黄—茯苓—山药”,这为山茱萸配伍用药治疗肝肾两虚证的关键。

图11 肝肾两虚证药物关联网络图

2.7.3 气血两虚证用药关联规则分析:用于治疗气血两虚证的处方共23个,涉及药物169种。同“2.7.1”项下方法,构建关联规则网络图,设置最低支持度为50%,获取治疗气血两虚证的山茱萸配伍用药规律,见图12。从图可知,用于气血两虚证的药物主要以黄芪、白术、当归等补气血、滋阴类药物为主。通过不断提高最低支持度,筛选出核心药组“山茱萸—熟地黄—茯苓—当归”,这为山茱萸配伍用药治疗气血两虚证的关键。

图12 气血两虚证药物关联网络图

3 讨 论

本研究基于“古今医案云平台”和SPSS Modeler 18.0的筛选统计、关联规则分析和聚类分析等功能,发现山茱萸常与茯苓、熟地黄、山药、枸杞子等补虚药配伍,正是由于补虚药多甘温或甘寒,可补虚扶弱[10],故药性分析时得到的结论为药物多为温性,药味以甘为主,归经以肝经和肾经为主。含山茱萸的处方主要与虚证有关,如肾阳虚证、肝肾两虚证和气血两虚证等证候。根据中医理论,肝肾与耳、腰、骨、眼睛等密切相关[11],故相关临床表现多为腰膝酸软、阳痿遗精、头昏目眩耳鸣、神疲乏力、肢寒畏冷等。《医方考》中记载:虚者,肾精不足也。肾藏精,肝藏血,肝肾两虚则精血化生之源不足,肾阳虚衰则真阳不秘,阳气不布,脏腑失于温养,故闭藏失职,遗溺不止,形寒肢冷,头晕耳鸣,腰痛如折。在治疗虚证方面,《医方考》中提到:味之甘者,可以补虚,亦可以却劳。正如《素问·阴阳应象大论》所言:“形不足者,温之以气;精不足者,补之以味。”山茱萸酸涩微温,固精秘气,补肾温肝,使元气固则精血充,是以为之补也;配伍甘温益气助阳之药,以温补形体之虚寒。所挖掘出的山茱萸实际配伍用药特点与上述中医药理论基本吻合,说明处方的用药充分彰显了中医药的特色。

山茱萸作为常用中药之一,目前临床上主要用于治疗糖尿病[12]、肝纤维化[13]、骨质疏松[14-15]、肾小球肾炎[16]、阿尔茨海默症[17-18]等疾病的治疗。中医理论认为上述疾病多属于虚证,如糖尿病多属于气阴两虚证[19],肝纤维化多为肝郁脾虚证[20],骨质疏松多为肾虚证和肝肾阴虚症[21-22],阿尔茨海默症本虚标实,虚证可见髓海不足证、肾精不足证、肝肾亏虚证、脾肾两虚证等[23],通过关联规则分析会发现含山茱萸处方在治疗不同的虚证时,常配伍不同药物。在治疗肾阳虚证时,配伍温肾助阳药,这与邸莎等[9]研究相符;此外还常配伍茯苓,茯苓淡渗,精华可入于肾,为肾经使药[24]。在治疗肝肾两虚证时,常用药物为六味地黄汤加枸杞子、当归和甘草,而六味地黄加减方在治疗糖尿病[25]和阿尔茨海默症[26]时取得较好的疗效。在治疗气血两虚证时,多针对妇科相关疾病,常配伍熟地黄、白术、当归等药物,《傅青主女科》中提到:山茱萸常与熟地黄相须为用治疗血崩,二者配伍滋阴填精,精足则血旺,血旺以化气,迅速补养已失之血,固摄将脱之血;在调经时多配伍当归、白芍,补肝血调肝气,使气血充沛,气顺血和则经行通畅,通则不痛。不难发现,针对上述不同病证,均有山茱萸—熟地黄配伍,说明不同病证在发展过程中出现相同的病机,因而在治疗上存在一定的共性,符合中医药理论中“异病同治”的基本思想。

综上所述,本文初步归纳了山茱萸配伍用药的药性、药味、归经和频次等规律,也探讨了组方和证候间的潜在关系,如山茱萸与茯苓、熟地黄等药物配伍可治疗肝肾两虚证,与杜仲、肉苁蓉等配伍可治疗肾阳虚证,与当归、黄芪、甘草等配伍可治疗气血两虚证。这些被挖掘出的组方规律对于中医药的“传承精华、守正创新”是最好的诠释,将有助于医师在临床诊疗过程中更好地遣方用药,提高疗效,也为山茱萸药物或保健食品开发研究提供一定的依据。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。