首发精神分裂症肠道微生态与其精神病药物疗效的关系分析

吴泽斐（江西省赣州市第三人民医院,江西 赣州 341000）

精神分裂症[1]是一种严重的慢性精神障碍，具体病理机制尚不明确，临床主要表现为妄想、语言紊乱、紧张症或出现幻觉等行为，不仅对患者健康造成影响，而且还会对其家庭关系及个人独立性的正常发展产生不利影响。人体肠道微生态是一个庞大且复杂的系统，微生物为人体提供了如短链脂肪酸、胆汁酸和吲哚衍生物等多种代谢物质，并通过代谢产物对人体不同器官和组织在更大范围内产生影响[2]。既往研究[3-5]显示，精神分裂症患者的部分肠道菌种比例和多样性与健康者存有明显差异，其水平与患者学习记忆障碍、精神亢进等分裂症样行为的严重程度相关。目前，临床上针对首发精神分裂症患者肠道微生态的研究尚不深入。本项研究旨在对精神分裂症患者肠道内的微生物种群进行序列分析，以此来深入探讨肠道微生态特征水平与治疗药物疗效之间的关系，从而为临床诊断和治疗提供有力的参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年8月-2022年8月我院收治的83例精神分裂症患者，依据治疗药物的不同将其分为A组（利培酮，n=25）、B组（阿立哌唑，n=31）和C组（奥氮平，n=27），以治疗效果分为有效组（n=65）和无效组（n=18）。所有患者临床资料如表1、表2所示，其差异均不具有统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会审批通过。纳入标准：①年龄≥18周岁；②符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版（DSM-Ⅳ）》[6]中对精神分裂症患者的诊断标准，且既往无相关发病史；③无酒精、咖啡因或尼古丁等精神活性物质依赖或滥用患者。排除标准：①血常规检查异常患者；②存在诸如甲状腺疾病或糖尿病影响肠道菌群稳定性的患者；③合并有其他精神类疾病患者。

表1 A、B和C三组临床资料对比

表2 有效组和无效组临床资料对比

1.2 方法 A组患者给予利培酮（1mg/片）治疗，初始剂量1mg/d，分两次服用，后续最高服用剂量不超过6mg/d；B组患者给予阿立哌唑（10mg/片）治疗，初始剂量10mg/d，1次/d；C组患者给予奥氮平（5mg/片）治疗，初始剂量10mg/d，1次/d，后续根据患者具体病情调整至5-20mg/d。三组均连续治疗4个月。

1.3 观察指标 ①疗效评价。基于阳性与阴性症状量表（PANSS）[7]评分，由2名经验丰富的副主任医师于治疗前后评估三组患者的临床疗效。该量表包括阳性症状、阴性症状和病理学症状三个方面，总分30-210分，得分越高，表明症状越严重。PANSS减分率＞75%记为痊愈；50%≤PANSS减分率≤75%记为效果明显；25%≤PANSS减分率＜50%记为一般有效；PANSS减分率＜25%记为无效。PANSS减分率=（治疗前PANSS评分-治疗后PANSS评分）/治疗前PANSS评分×100%。②肠道菌群检测。分别采集患者治疗前后的新鲜粪便50mL，并置于无菌采便盒内，在4h内存放在-20℃冷冻室里等待后续检测。首先对待测样本进行总DNA的提取，接着对总DNA的浓度及纯度进行精确的测定，用1%琼脂糖凝胶电泳技术检测该DNA的完整性。本研究检测的片段主要为细菌的16S rRNA基因中的V3可变区，同时扩增DNA构建测序文库，并使用NextSeq CN500型基因测序仪对其进行测序。对原始序列进行优化处理，以此获得高质量序列，并以97%核苷酸序列的相似性将序列聚类成可操作的分裂单元，最终借助Green-Gene数据库对其进行详细的物质信息注释。基于门、属两个水平上的序列数，将各物质丰度合理归到同一数量级，并对相同数量级的细菌相对丰度值进行计算评估。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0统计软件处理数据，数据符合正态性，计量资料用均数±标准差（）来进行统计描述，行t检验或方差分析；计数资料采用率[n(%)]表示，行χ2检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 A、B、C三组患者的临床疗效比较 三组患者的临床总有效率进行相互比较，差异不具有统计学意义（P＞0.05），详见表3。

表3 A、B、C三组患者的临床疗效比较[n(%)]

2.2 治疗前后患者肠道菌群结构变化 在门、属水平上，有效组与无效组患者治疗前的各肠道菌群的相对丰度比较，结果显示差异不具有统计学意义（P＞0.05）；在门水平上，有效组变形菌门、梭杆菌门和放线菌门的相对丰度较治疗前显著降低，且降低幅度大于无效组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；在属水平上，有效组毛螺菌属和粪杆菌属的相对丰度较治疗前升高，梭杆菌属、拟杆菌属、乳酸杆菌属和普雷沃菌属较治疗前降低，且升高/降低幅度大于无效组，差异均具有统计学意义（P＜0.05），详见表4和表5。

表4 两组患者治疗前后肠道门水平上菌群相对丰度比较()

表4 两组患者治疗前后肠道门水平上菌群相对丰度比较()

注：与同组治疗前相比，*P＜0.05。

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表5 两组患者治疗前后肠道属水平上菌群相对丰度比较

3 讨论

据文献[8]报道，肠道菌群失调是精神疾病发病的重要因素，微生物能通过微生物-肠-脑轴通路参与神经递质分泌的过程，患者神经发育受到影响，导致患者出现认知和行为障碍，同时，肠道菌群可通过内分泌调节参与疾病的发生发展。

本研究结果显示，将A、B、C三组患者的临床总有效率进行相互比较，差异并不具有统计学意义（P＞0.05），表明三种治疗药物对精神病患者的疗效相仿。在此基础上，研究所有患者在不同门、属水平上的肠道菌群差异，结果显示，在门水平上，有效组变形菌门、梭杆菌门和放线菌门的相对丰度较治疗前显著降低，且降低幅度大于无效组（P＜0.05）；在属水平上，有效组毛螺菌属和粪杆菌属的相对丰度较治疗前升高，梭杆菌属、拟杆菌属、乳酸杆菌属和普雷沃菌属较治疗前降低，且升高/降低幅度大于无效组（P＜0.05）。精神分裂症患者的肠道微生态能够与其中枢神经系统实现双向交流，这是微生物-肠-脑轴曾提出过的假说，假说中还提到肠道微生态能通过该方式对其病理过程产生影响，肠道菌群可以增加肠道的通透性，导致有害微生物及产物的转移，从而引发该部位的炎症反应，最终影响血脑屏障的通透性[9]。此外，肠道菌群能促进中枢神经神经元突触水平的重塑，在生命早期进行定植，影响神经系统的发育。既往报道[10-12]指出，精神分裂症患者的放线菌门、变形菌门较健康人的水平升高，但患者在接受阿立哌唑治疗后，肠道内的放线菌门、梭杆菌门及变形菌门的相对丰度显著降低，而在本研究结果中，治疗后不同疗效精神分裂症患者的放线菌、梭杆菌和变形菌在门水平上均有明显下降趋势，表明三种菌群门的水平在一定程度上影响了治疗药物的疗效。在属的水平上，有效组毛螺菌、粪杆菌治疗后相对丰度升高，两者均属于典型的益生菌，毛螺菌属在人体短链脂肪酸的代谢中起重要作用，作为人体肠道上皮细胞能量主要来源的短链脂肪酸，其水平降低可能改变肠道上皮细胞膜通透性并进入血液循环，经血脑屏障诱发神经系统炎症，从而使患者发病，引发一系列精神分裂症的特征行为[8]。李鑫[13]等人的报道指出，精神分裂症患者肠道菌群多样性低于健康人，且毛螺菌属水平与首发精神分裂症患者的阴性症状明显相关，与本研究结果相符合。与毛螺菌、粪杆菌相反，有效组梭杆菌属、拟杆菌属、乳酸杆菌属和普雷沃菌属在治疗后相对丰度降低，这四种菌群均为上调菌属，与脂肪酸代谢途径的正向调节相关，其中，乳酸杆菌可刺激肿瘤坏死因子的产生，这种物质能够识别中枢神经系统中的小胶质细胞并将其激活，使得神经细胞的代谢过程受到干扰，进而可能诱发患者精神分裂的发生[8,14]。在本研究中亦发现，治疗效果良好的患者肠道各菌群水平均有所变化，而治疗无效患者的菌群与治疗前无显著差异，表明患者肠道微生态状况与其治疗药物之间存在明显的关联，药物的作用机制可能是通过调节肠道菌群，从而改善精神分裂症患者的病情。本研究仍存在一定的局限，本研究患者均为无精神病史及用药史的患者，但因样本量较小，且未对患者饮食、生活习惯等可能对肠道菌群造成影响的方面进行分析，后续需加大样本量进行研究。

综上所述，首发精神分裂症患者的肠道各菌群存在明显差异，其水平与药物治疗效果之间有关联，在临床诊疗方面可提供一定的依据。