益生菌干预方案改善肥胖人群血脂水平的Meta 分析

朱 瑜，朱绍辉，2，郑 志，2*，侯 栋，2，陈 璇，朴丙熙，3

1.新乡医学院 新乡市医药微生物应用技术重点实验室，河南453000；2.新乡医学院第一附属医院 新乡市肥胖及2 型糖尿病诊疗研究与医学转化重点实验室；3.韩国莱帕坚公司

脂质代谢紊乱及其所引发的疾病已成为现代社会的常见慢性病。《中国成人血脂异常防治指南（2019 年修订版）》指出，中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%，对血脂异常的防治必须加以高度重视[1]。脂质异常发生的主要原因是长期高脂饮食使机体内产生过多自由基，造成脂质代谢异常，从而导致脂类物质合成、分解、转运等发生紊乱[2]，这不仅导致血脂升高，还会引起严重代谢紊乱[3]。益生菌作为非致病性活性微生物，具有维持肠道微生态平衡的显著功效[4]，被认为是预防和改善肥胖及血脂代谢紊乱的新型膳食策略[5]。近年来，益生菌对肥胖病人脂质代谢改善的研究逐步增多，但其有效性和安全性仍存争议。2019年，一项Meta 分析研究显示，益生菌干预方案能显著降低肥胖或超重人群的总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）水平，对三酰甘油（TG）和高密度脂蛋白（HDL）无显著效果[6]。而另一项Meta 分析显示，益生菌干预方案对糖尿病性肾病病人的TG 和HDL 具有明显改善作用[7]，故益生菌对肥胖病人的高脂质代谢改善效果的临床研究仍需验证。本研究检索、筛选并归纳已发表的中英文临床研究，采用Meta 分析的方法进行评价，通过整合相关研究探索各研究证据的一致性及研究间的差异性，对不同文献研究的结果进行定量分析，旨在为今后膳食益生菌干预方案应用于血清脂质疾病防控提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究设计

纳入已发表、可以获得全文、原始数据完整的临床随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）及临床观察研究中英文文献。排除摘要、未发表的文献、会议论文、无法提取数据的研究及使用具有明显减肥效果的西药、中药、食物等干预的文献，排除未设对照组的研究、非临床研究。

1.1.2 研究对象

临床判断为患有高血脂的超重或肥胖人群：体质指 数（BMI）≥25 kg/m2，HDL≥1.04 mmol/L，TG≥1.7 mmol/L。

1.1.3 干预措施

益生菌组干预措施为益生菌，对照组为安慰剂或无任何处理；益生菌组为单种或多种菌株混合型，其处理剂量和疗程时间不限，对照组的干预方法应一致。

1.1.4 结局指标

采取超重或肥胖病人脂质代谢相关血脂指标作为疗效判断主要结局指标，如TG、TC、LDL、HDL，此外包括体重、腰围、体质指数（BMI）等。

1.2 检索方法

计算机检索中文科技期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed 数据库，检索时限自建库至2022 年8 月31 日。同时对文献的参考文献进行追溯。采取检索词自由结合方式，中文检索词为：益生菌、肥胖、脂质代谢、改善、三酰甘油、高密度脂蛋白、临床研究等；英文检索词为：probiotics、obesity、lipid metabolism、improvement、triglyceride、HDL、clinic trial。

1.3 文献筛选及质量评价

根据Cochrane Reviewer Handbook 5.0 的质量评价标准进行文献筛选和偏倚分析，交叉核对结果，并由2 名评价者独立对纳入资料进行提取。

1.4 统计学分析

应用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。定性资料采用比值比（odds radio，OR），定量资料采用均方差（mean difference,MD）描述，效应量均以95%置信区间（CI）表示。各试验间的异质性检验采用χ2检验，P＞0.10 则采用固定效应模型进行分析，P≤0.10 则采用随机效应模型，并分析产生异质性原因。发表偏倚采用漏斗图分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检获得文献共181 篇，剔除重复文献26 篇，通过阅读题目、摘要，排除不符合纳入标准的文献129 篇，通过阅读全文后删除文献13 篇，最后纳入13 篇文献[8-20]进行Meta 分析。其中，英文文献11 篇，中文文献2 篇。见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价

纳入的13 项研究[8-20]的基本特征见表1。纳入研究的风险偏倚评估结果见图2。

表1 纳入研究的基本特征

图2 纳入研究风险偏倚评估图

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 对TC 的影响

纳入的5 项研究[10-11,14,16,18]显示了益生菌组与对照组TC 的变化情况。Meta 分析结果显示两组差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 各结局指标统计结果

2.3.2 对TG 的影响

纳入的8 项研究[10-11,14-18,20]显示了益生菌组与对照组TG 的变化情况。Meta 分析结果显示两组差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3.3 对LDL 的影响

纳入的8 项研究[10-11,14-18,20]显示了益生菌组与对照组LDL 的变化情况。Meta 分析结果显示两组差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3.4 对HDL 的影响

纳入的6 项研究[10-11,15,17-18,20]显示了益生菌组与对照组HDL 的变化情况。Meta 分析结果显示两组差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3.5 对体重的影响

有10 项研究[8-10,13-14,16-20]报告了益生菌组与对照组所有疗程结束后的体重变化，Meta 分析结果显示两组差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3.6 对腰围的影响

纳入的9 项研究[10-15,17-19]显示了益生菌组与对照组腰围的变化情况。Meta 分析结果显示两组差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

2.3.7 对BMI 的影响

纳入的11 项研究[9-14,16-20]显示了益生菌组与对照组BMI 的变化情况。Meta 分析结果显示两组差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

2.4 偏倚风险评估

对涉及TG 的研究进行漏斗图分析显示，图内数值多位于中部，且左右两侧基本对称，表明发表偏倚可能性较小。见图3。

图3 TG 相关研究漏斗图分析

3 讨论

3.1 脂质代谢异常与肠道菌群紊乱

脂质代谢对生命活动具有重要意义，属于人体三大重要代谢之一。脂质代谢紊乱通常会引起血脂水平异常，如TC、TG 和LDL 升高，并伴随HDL 降低，从而导致一系列并发症的出现[21]。临床过程中，TC、TG、LDL、HDL 等血脂指标异常与心血管慢性疾病发生息息相关，也是重要的血脂异常诊断指标。如何安全、有效调节血清脂质代谢，使血脂控制在正常水平，是防控很多慢性病的关键[22]。肠道微生物群是在肠道中定植的一组活的微生物群落[23]，并与宿主健康息息相关，肠道菌群失调造成代谢紊乱，导致疾病发生[24]。肠道微生物能参与机体的营养吸收、调节免疫和炎症反应，影响机体的糖脂代谢[25]。研究报道肠道菌群与脂质代谢异常的发生和发展有着密切的关系。脂质代谢紊乱可抑制胰岛β 细胞合成及胰岛素分泌，降低机体对胰岛素的敏感性，通过炎症免疫途径间接促进葡萄糖代谢的紊乱。有研究报道高脂饮食会引起机体肠道菌群异常，不仅发生炎症，还造成糖脂代谢紊乱，从而会引起胰岛素抵抗和2 型糖尿病发生和发展[26-27]。本研究Meta 分析纳入13 项研究，显示与超重或肥胖（BMI≥25.0 kg/m2）对照组比较，益生菌组不仅显著改善了血脂水平如TC、TG、LDL、HDL，还降低了高效识别血脂异常患病风险的指数（如腰围、BMI）[28]，差异有统计学意义（P＜0.05），这可能与益生菌作用机制有相关。

3.2 益生菌作用机制

研究报道，膳食益生菌通过调节肠道菌群平衡，改善代谢紊乱，提高机体免疫力，缓解炎症反应[29-31]。益生菌可添加到食品、保健品、营养补充剂、药品中，能调控肠道微生态平衡，促进人体健康。联合国粮食组织（FAO）和世界卫生组织（WHO） 共同认为适当剂量益生菌对人体健康有利，它不仅能调整微生态平衡，通过多种代谢途径对人体产生有益的影响，促进多种营养物质，提高人体免疫力，还能显著改善肠道健康。目前益生菌对血脂具体作用机制尚未完全阐明，其作用机制可能为：1） 人类肠道中的微生物通过产生的短链脂肪酸（乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）能调节和控制能量生产和消耗激素（如瘦素、胃饥饿素等），对葡萄糖、胆固醇和脂质代谢具有改善作用。长期脂质代谢异常导致2 型糖尿病发生，其主要特征表现为短链脂肪酸的丰度，这可能与肠道屏障功能障碍、低度炎症以及葡萄糖、脂质和能量稳态改变相关。而膳食的益生菌（尤其是乳酸菌、双歧杆菌与鼠李糖乳杆菌）通过分解来源于食物中不可消化的糖类，促进短链脂肪酸的产生，从而改善肠道健康、肠道细胞结构，恢复肠道细胞功能。2）益生菌通过胆汁酸对脂质代谢的血清指标具有改善作用。胆汁酸有助于脂肪的乳化并能增强胰腺的脂解作用，通过形成混合胶粒提高脂类的溶解度，促进肠道对脂类物质的吸收。胆汁酸还可以刺激胰腺产生胰岛素，从而达到降低血糖的目的。鼠李糖乳杆菌可以通过激活肠道和肝脏胆汁酸激活的核受体（FXR）信号传导通路来发挥其功能并能抑制有毒胆汁酸的合成，这有助于降低血清胆固醇浓度。3） 益生菌通过降低肠道通透性抑制病原体（或细菌副产物如脂多糖），显著改善胃肠道上皮屏障，进而改善脂质代谢。益生菌不仅通过增加肠细胞膜上紧连接蛋白的表达改善肠道通透性，还能调节细胞因子，促进肠道微生物组稳态，维持上皮物理屏障，减少促炎活性。因此，膳食益生菌的干预方案可通过调节肠道菌群作用机制缓解和恢复肥胖病人脂质代谢紊乱。

3.3 对临床的启示

目前，膳食益生菌补充方案是否对血脂有益还存在分歧。Meta 分析结果显示，与对照组比较，膳食益生菌对超重或肥胖人群血清TC、LDL 水平降低更显著，这可能与益生菌通过结合胆固醇、减少胆固醇在肠道中吸收、抑制小肠中胆汁酸的再吸收有关[32]。此外，益生菌干预时间对TG、HDL 与TC、LDL 影响效果不同。如Ipar 等[10]报道膳食益生菌的超重人群与对照组比较，干预1 个月对TC、LDL 就有显著性改善，而对TG、HDL 影响不明显，这可能与益生菌先改变胆固醇脂和脂蛋白转化蛋白通路，促进胆固醇和胆汁酸的排泄，而不影响肝胆甾醇的合成有关[33]。给予充分干预时间，益生菌可通过肠道菌群多态性、调节胆汁酸代谢，促进肠道短链脂肪酸生成，缓解肠道菌群紊乱，恢复免疫力，最终逐步改善TG、HDL 水平。因此，临床应用膳食益生菌方案应给予合适干预时间（至少3 个月以上），才会对血脂有益。

临床选择应用复合益生菌与单一益生菌是研究热点。一项临床研究显示，单一益生菌方案对抗肥胖效果比复合益生菌的效果更佳，主要是不同益生菌之间会产生拮抗效果、肠道营养物质竞争，也会出现竞争结合位点[34]。目前，大部分临床研究中缺乏对复合益生菌的组成依据，各无菌群之间是否存在拮抗作用的阐明，这也会导致对血脂改善效果难以预测。因此，建议临床应用复合益生菌前，先通过体外试验初步探索其对脂质代谢影响效果及其相互作用机制。此外，现代“西方化”饮食结构，导致膳食纤维的摄入水平下降，造成多种慢性代谢疾病如肥胖的发生。膳食益生菌方案在低纤维饮食造成的肠道菌群及短链脂肪酸代谢通路中无显著改善作用，认为缺乏高纤维膳食习惯的病人应用益生菌改善效果不会太理想[35]。临床护理中，健康饮食是控制血糖血脂的基础，在血脂改善中发挥重要作用。建议应用饮食联合膳食益生菌的方案以更好地改善肠内营养状态、缓解并恢复肠道功能、促进所需营养吸收、缩短脂质代谢正常恢复时间、提高血脂防控效果，给病人带来更好血脂改善效果。此外，应规范化指导饮食制作，通过健康教育护理和督导，严格按照病人个体脂质紊乱及并发症情况计算每日所需热量及糖类比例，消除因特定饮食对血脂造成不良影响。

3.4 本研究的局限性

我国应用益生菌干预方案的临床研究逐步增加，主要是膳食益生菌防治肥胖引起的慢性并发症（如肥胖导致2 型糖尿病、肥胖导致心血管疾病）的研究较多。但多数研究存在设计简单、研究质量不严谨、无对照组、样本量小、研究对象的年龄和性别不一致、使用的益生菌种属和干预时间仍不清楚等问题。此外，大多数研究中缺乏对复合益生菌的组成依据，且RCT 还较少，对体脂和脂肪减重的具体部位未能报道，因此在临床治疗中采用益生菌对肥胖病人的血脂改善的策略还存在争议，这在今后的临床研究中需加强重视。本研究有一定的局限性，主要为：1）纳入文献选用的益生菌的受试剂不一致；2）纳入的文献样本量小，研究对象年龄范围广，文献未能采用相似的设计、方法和指标；3）纳入的文献来自不同语种国家，根据环境及干预措施的不同，不同研究间的敏感性不同。本研究未能阐明复合益生菌与单独使用益生菌对血脂改善效果的差异。

4 小结

本研究通过Meta 分析探讨益生菌对超重主要指标的改善效果，认为益生菌的膳食方案对超重人群的减重以及血脂水平均具有显著改善效果，这为指导临床研究设计提供理论依据。本研究还认为，基础或临床研究中，需要重点探讨益生菌在不同菌株的特性、有效剂量、干预持续时间与疗效、益生菌对病人的具体靶部位及病人年龄的影响，并重点揭示复合益生菌相互作用机制，通过加强饮食和健康教育护理联合方案，从而建立膳食益生菌补充方案对血脂改善的有效和安全策略。