参仙汤对气阴两虚型非小细胞肺癌患者免疫功能及生活质量的影响*

张红颖 马骏 吴艾平 张雨

(南京中医药大学附属淮安中医院肿瘤科,江苏 淮安 223001)

癌症是仅次于缺血性心脏病的全球第二大死因,且很可能在2060年成为第一大死因[1]。世界卫生组织国际癌症研究机构于2022年发布《IARC Biennial Report 2020-2021》[2],我国国家癌症中心于2022年发布中国最新癌症报告《2016年中国癌症发病率和死亡率》[3],这两项报告表明：我国的癌症新发病例及死亡病例均位居世界第一,而肺癌位居我国恶性肿瘤发病率及死亡率第一位。化疗仍为恶性肿瘤治疗的主要手段之一,按照循证指南,一线化疗的患者数量从2018年的980万将增加到2040年的1500万,但化疗同时影响患者免疫功能及生活质量,甚至导致部分停止化疗而影响生存期[4]。中医药联合化疗具有协同作用,可增强化疗效果、逆转耐药性、减少不良反应、调节免疫功能及提高生活质量等[5]。参仙汤作为山阳医派名医张雨主任治疗肺癌经验方,具有提高肺癌患者生活质量、增强免疫功能等作用,本课题进行随机、双盲、对照的临床研究,从肺癌患者淋巴细胞亚群测定及EORTC QLQ-C30+LC13评分角度研究参仙汤对肺癌患者免疫功能及生活质量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入本院2020年3月30日—2022年8月10日患者66例,脱落2例,完整完成研究者64例,脱落率小于15%。所有研究对象均为非小细胞肺癌患者,男性43例,女性21例,分期Ⅱa-Ⅳ期,鳞癌19例(试验组9例、对照组10例),腺癌45例(试验组24例、对照组21例);初次化疗患者试验组14例,对照组12例;术后辅助化疗患者试验组与对照组各6例。纳入标准：①符合中华人民共和国卫健委《中国常见恶性肿瘤诊治规范》第六分册原发性支气管肺癌的诊断标准,且需病理学证实为非小细胞肺癌。②中医辨证属气阴两虚证,参照《中医内科学》第七版肺癌篇辨证分型。③体力状况卡氏评分≥70分,预计生存期>3个月;年龄在18～75周岁之间。④无严重心、肝、肾或造血系统损害。⑤自愿签署知情同意书。排除标准：①既往有任何等级的免疫功能疾病。②近3月内参加其它药物临床研究。③近3月内使用PD-1、PD-L1等免疫检查点抑制剂。④既往有严重的药物过敏史。⑤有严重精神疾病患者。⑥妊娠。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组(化疗联合参仙汤模拟剂) 化疗方案[6]：TP方案：紫杉醇135～175 mg/m2d1,顺铂75 mg/m2或卡铂AUC=5～6 d1, q3w;GP方案：吉西他滨1 000～1 250 mg/m2d1、8,顺铂75 mg/m2或卡铂AUC=5～6 d1, q3w;DP方案：多西他赛75 mg/m2d1,顺铂75 mg/m2或卡铂AUC=5～6 d1, q3w;PC方案：培美曲塞500 mg/m2,顺铂75 mg/m2或卡铂AUC=5～6 d1, q3w。每21 d为1个周期,共2周期。中药模拟剂：取试验组治疗剂量5%生药,加食用色素、淀粉、苦味剂等调和,与试验组外观、口感、包装均一致。每天2次,每次半袋,每袋250 mL。每21 d为1周期,共服用2周期。

1.2.2 试验组(化疗联合参仙汤) ①化疗疗程及方案选择参照对照组。②参仙汤内含生药。西洋参8 g、仙鹤草20 g,二药浓煎250 mL后消毒制成。③服用方法：参仙汤每袋250 mL,分早晚2次饭后温服。服用2周期,每周期21 d,即连服42 d。

1.3 观察指标 主要研究终点：淋巴细胞亚群测定(应用流式细胞法检测淋巴细胞亚群百分比;试剂盒：BD Simultest IMK-Lymphocyte)。次要研究终点：肺癌患者生活质量评分：EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13。

1.4 观察时间节点 ①淋巴细胞亚群测定时间：入组前3天内、第1周期治疗完成后1周内、第2周期治疗完成后1周内。②生活质量评价时间：入组前3天内、第2周期治疗完成后1周内。

2 结果

2.1 基线特征比较 64例患者随机分为试验组(参仙汤联合化疗)33例及对照组(参仙汤模拟剂联合化疗)31例。试验组平均年龄(65.64±7.90)岁,对照组平均年龄(64.06±8.40)岁。两组患者性别、年龄、病理类型等比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者资料对比

2.2 KPS评分比较 KPS可反应患者体力情况,对两组患者治疗前的KPS评分进行对比,差异无统计学意义(P>0.05)。对两组患者治疗前后的KPS评分进行组内比较,试验组治疗第1个周期后,较治疗前差异有统计学意义(P<0.05),试验组治疗第2个周期结束后,较第1个周期治疗后差异有统计学意义(P<0.05);两组患者2个周期后KPS评分进行对比,试验组优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),提示参仙汤对可改善肺癌化疗患者体力状况。见表2。

表2 KPS评分比较

2.3 淋巴细胞亚群测定比较 淋巴细胞亚群测定可反应患者免疫功能状态,对两组患者治疗前的各类型淋巴细胞进行对比,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。对两组患者每个周期治疗结束后与治疗前相比,试验组CD3+细胞/淋巴细胞、CD3+CD4+细胞/淋巴细胞、CD3+CD8+细胞/淋巴细胞提高程度高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);试验组B细胞/淋巴细胞在第2周期治疗结束后提高程度高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),提示具有治疗意义。对两组患者每周期治疗前后进行组内比较,试验组CD3+细胞/淋巴细胞、CD3+CD4+细胞/淋巴细胞、CD3+CD8+细胞/淋巴细胞第1、2个周期治疗结束后较每周期治疗前相比,差异均有统计学意义(P<0.05)。2周期治疗结束后两组患者组间比较,试验组CD3+细胞/淋巴细胞、CD3+CD4+细胞/淋巴细胞、CD3+CD8+细胞/淋巴细胞、B细胞/淋巴细胞均高于对照组,提示参仙汤具有改善免疫功能作用。见表3。

表3 淋巴细胞亚群变化

2.4 生活质量评分比较 2周期治疗后,对两组患者EORTC QLQ-C30+QLQ-LC13评分进行对比,试验组在整体生活质量、躯体功能、角色功能、社会功能、疲劳、气促、失眠、咳嗽、咯血、呼吸困难方面较对照组有改善,差异均具有统计学意义(P<0.05),其中整体生活质量、躯体功能、疲劳、气促、呼吸困难及咳嗽评分较对照组显著改善(P<0.01),见表4。对比不同基线因素下,试验组和对照组的整体生活质量评分,结果显示,各个因素下,试验组整体生活质量评分均优于对照组,见图1。表明参仙汤具有显著改善肺癌化疗患者生活质量的功效。

图1 不同基线特征整体生活质量评分比较

表4 生活质量评分比较

2.5 毒副反应比较 两组患者毒副反应比较,参照NCI CTCAE V3.0标准,两组在肝肾功能、心律失常及血液学中的血小板减少、贫血方面未见统计学差异(P>0.05),而在白细胞/中性粒细胞方面,试验组具有减轻白细胞/中性粒细胞减少的作用,尤其是在Ⅲ～Ⅳ°粒细胞减少方面,并能减少因不良反应而导致化疗减量或停止化疗的患者比例,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 化疗毒副反应比较[n(×10-2)]

3 讨论

既往初步研究[7]表明参仙汤可改善晚期气阴两虚型肺癌患者的免疫功能,其由西洋参、仙鹤草组成,其中西洋参具有益气养阴、清热生津之功,用于治疗气虚、阴虚内热、咳喘痰血、虚热烦倦等症状。研究表明西洋参可治疗癌症相关症状和/或降低化疗、放疗或靶向治疗的毒性、降低骨髓抑制的发生率、提高生活质量等功效[7]。西洋参中含有大量多糖,该类活性成分已在诸多研究中被证明具有抗肿瘤活性、免疫调节作用、抗氧化活性和其他药理功能,其中许多生物活性涉及免疫应答的调节[9-10]。人参皂苷是西洋参主要活性成分之一,可减轻非小细胞肺癌患者化疗相关不良反应、提高生活质量、增强免疫力并延长生存期[10]。西洋参还具有改善疲劳、疲劳综合征、癌症相关疲劳(Cancer related fatigue,CRF)和慢性疲劳的作用,CRF是影响全球大多数癌症患者的最普遍、最衰弱的症状之一,每天服用2 000 mg西洋参可以改善CRF的症状,可以提高患者能量、身体和情绪健康以及幸福感[12-13]。仙鹤草具有收敛止血、截疟、止痢、解毒之功,用于治疗咳血、吐血、脱力劳伤、痈肿疮毒等症状,研究表明其具有免疫调节、抗氧化、抗肿瘤、抗炎等特性,可增强肺癌患者免疫功能,减轻咳血、乏力等症状,提高生活质量[14-15],其主要活性成分为仙鹤草素——二聚鞣花素,具有增强肿瘤患者免疫功能、止血、抗炎等功效[16]。两药合用共奏益气养阴、止血、生津、增力提神之功。

淋巴细胞亚群包括T细胞(CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+T细胞/CD8+T细胞)、B细胞和自然杀伤(Natural killer,NK)细胞。CD3+T细胞表示总的成熟的T淋巴细胞,包括CD4+T细胞及CD8+T细胞,CD4+T细胞为起辅助/诱导作用,CD8+T细胞起抑制/细胞毒作用,细胞毒性T细胞(Cytotoxic T lymphocytes,CTL)是抗肿瘤免疫的重要效应细胞,癌症免疫治疗旨在促进肿瘤内CTL的活性、协助启动淋巴器官中的肿瘤特异性CTL,并建立高效持久的抗肿瘤免疫,在启动期间,特异性树突状细胞将帮助信号从CD4+T细胞传递到CD8+T细胞,以优化CTL反应的幅度和质量[17]。细胞毒性CD8+T细胞在消除细胞内感染和恶性细胞中起关键作用,并可提供长期保护性免疫,免疫检查点阻断和过继性T细胞治疗的临床成功证明了CD8+T细胞介导抗肿瘤反应的潜力,在肿瘤背景下,细胞内源性和细胞外源性代谢异常都会导致CD8+T细胞功能障碍[18-19]。位于肿瘤或肿瘤引流淋巴结中的B细胞在形成抗肿瘤免疫反应中具有重要作用,T细胞和B细胞相互作用,并经历协同选择、特化和克隆扩增[20]。NK细胞可以迅速杀死多个表面被标记的相邻癌细胞,这种特性在免疫细胞中是独特的,它们增强抗体和T细胞反应的能力[21]。本次研究测定肺癌患者淋巴细胞亚群,对患者免疫功能的评估具有较高的参考价值。

免疫功能方面,参仙汤可提高肺癌化疗患者CD3+细胞/淋巴细胞、CD3+CD4+细胞/淋巴细胞、CD3+CD8+细胞/淋巴细胞及B细胞/淋巴细胞水平,具有同时提高体液及细胞免疫功能作用。生活质量方面,EORTC QLQ-C30+ QLQ-LC13评分是临床试验评估肺癌患者生活质量最常用的方法,能较好地反应患者真实的生活质量[22]。本研究表明参仙汤可显著提高肺癌化疗患者生活质量,尤其是在躯体功能、疲劳、气促、呼吸困难及咳嗽方面具有显著作用,且在不同基线特征下试验组整体生活质量均优于对照组。两组患者在贫血、血小板减少、肝肾功能及心电图方面未见统计学差异;在白细胞/中性粒细胞方面,试验组具有减少、减轻白细胞/中性粒细胞减少的作用,表明参仙汤联合化疗对肺癌患者安全性较好,同时具有减轻化疗毒副反应作用。

4 结论

本研究结果证明参仙汤可增强肺癌患者免疫功能、提高生活质量、减轻化疗相关毒副反应且未见明显毒副反应。参仙汤具有明确的免疫调节作用,参仙汤联合免疫治疗是否可进一步增强抗肿瘤作用并减轻相关毒副反应值得进一步探索。