铁死亡诱导剂在结直肠癌中的研究进展

陈伟鸿 苏小苹 苏宇超 黄栋钦 许永鹏

【摘要】 结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大常见癌症，传统治疗方案对CRC晚期患者的疗效不佳，因此，发现新的治疗策略可能有助于改善CRC患者的治疗和预后。铁死亡是一种铁依赖型调节性细胞死亡，其特征是铁水平和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的增加。CRC细胞存在高铁水平和高ROS水平，诱导发生铁死亡可能成为CRC新的治疗方法。本文综述了目前关于铁死亡机制的研究进展，介绍目前最新铁死亡诱导剂，包括小分子化合物以及纳米颗粒，为CRC开发新的治疗方案提供思路。

【关键词】 结直肠癌 铁死亡 小分子化合物 纳米颗粒

Research Progress of Ferroptosis Inducers in Colorectal Cancer/CHEN Weihong， SU Xiaoping， SU Yuchao， HUANG Dongqin， XU Yongpeng. //Medical Innovation of China， 2023， 20（34）： -184

[Abstract] Colorectal cancer （CRC） is the third most common cancer in the world， and traditional treatment programs have poor efficacy in patients with advanced CRC. Therefore， novel therapeutic strategies may be helpful to improve the treatment and prognosis of CRC patients. Ferroptosis is an iron-dependent regulatory cell death characterized by the increase of iron and reactive oxygen species （ROS）. CRC cells have high levels of iron and ROS， and inducing ferroptosis may become a new treatment method for CRC. This paper reviews the current research progress on the mechanism of ferroptosis and introduces the latest inducers of ferroptosis， including small molecule compounds and nanoparticles， and provides ideas for developing new treatment plans for CRC.

[Key words] Colorectal cancer Ferroptosis Small molecule compound Nanoparticle

First-author's address： Anxi County Hospital， Fujian Province， Anxi 362400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.34.040

結直肠癌（colorectal cancer，CRC）是目前所有癌症中导致人类死亡的第四大原因，CRC的发病率与死亡率在中国正逐年增加^[1]。目前临床上CRC的治疗方案包括手术治疗、放化疗、免疫治疗和靶向治疗等，近年来，随着医学、科学的进步，CRC患者的预后情况已明显改善，尤其是早期患者的预后情况^[2]。然而，晚期的CRC患者仍预后不佳。国内外的研究学者发现可以通过诱导CRC细胞死亡来设计治疗新型药物应用于CRC的治疗，通过各种药物诱导自噬，焦亡和坏死等^[3]。然而，由于CRC肿瘤细胞增殖的机制复杂，仍需要开发更多的治疗方案来提高CRC患者的治疗效果。

铁死亡是近年来发现的一种新型的调节性细胞死亡方式，其特征是细胞内铁水平、ROS水平和脂质过氧化增加，正因为这一特殊性，不同于细胞凋亡、自噬和焦亡，细胞凋亡、自噬或焦亡抑制剂均不能影响铁死亡的进程^[4]。研究人员发现CRC细胞中的铁和ROS含量高，诱导CRC细胞发生铁死亡可能是CRC的潜在治疗策略，研究表明，铁死亡诱导剂无论是作为单药治疗还是与其他化疗药物联合使用，都可以有效诱导CRC细胞发生铁死亡^[5-6]。因此，铁死亡诱导剂可能是CRC的一种潜在的治疗药物。

铁死亡在CRC的治疗中的蕴含巨大潜力，国内外的研究学者逐渐聚焦于研究阐述铁死亡诱导剂对CRC的影响，总结近年来最新的研究进展显得尤为重要。本文总结了铁死亡的相关调控机制及研究进展，介绍了铁死亡诱导剂（包括小分子化合物和纳米材料）在CRC中的作用，为CRC开发新的治疗方案提供思路。

1 铁死亡相关调控机制

有研究表明，可以通过影响细胞内ROS积累和谷胱甘肽（glutathione，GSH）耗竭的相关代谢途径调节铁死亡，包括铁代谢调节途径、谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）途径和脂质代谢途径^[7]。

1.1 铁代谢途径

铁是参与细胞正常生理功能的重要组成部分之一。细胞中铁过量的积累对铁死亡的发生发展是必不可少的，铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡形式，主要特征是在于小池中Fe²⁺的增加，该小池也被称为不稳定铁池（labile iron pool，LIP）^[8]。

1997年的一项研究表明细胞中铁的摄取主要是由血清转铁蛋白与转铁蛋白受体的结合和转铁蛋白内吞作用介导^[9]，此外，近期的一项研究表明，自噬可以通过降解肿瘤细胞中的铁蛋白来促进铁死亡，且通过过表达核受体共激活剂4可以增加铁蛋白降解来增加细胞内LIP^[10]。肿瘤细胞内LIP升高可以通过芬顿反应产生自由基，参与磷脂的过氧化产生磷脂氢过氧化物（phospholipid hydroperoxides，PLOOH）。过量的铁可以催化使肿瘤细胞中的ROS产生增多，ROS过量产生易引发脂质过氧化，最终导致铁死亡^[11]。

与正常细胞相比，肿瘤细胞对铁的需求增加，在快速增殖的肿瘤细胞中，铁的摄取能力增强，铁水平增加，提示了铁死亡诱导作为肿瘤治疗的潜力^[12]。有研究表明，通過抑制NFS1可以增加肿瘤细胞内LIP，使肺肿瘤细胞对铁死亡敏感，同时抑制体内肺部肿瘤的进展^[13]。使用IκBα抑制剂BAY 11-7085可以激活血红素加氧酶-1，进而通过增加LIP促进肿瘤细胞发生铁死亡^[14]。因此，铁代谢途径是诱导肿瘤细胞铁死亡的有效途径。

1.2 GPX4途径

研究表明，可以通过不同的铁死亡诱导化合物（ferroptosis-inducing compound，FIN）诱导肿瘤细胞发生铁死亡，值得注意的是，在实验中的FIN都伴随着GSH的减少，直接或间接抑制GPX4途径^[15]。因此研究学者得出结论：GPX4是铁死亡的关键调节因子。

GPX4是人体中重要的谷胱甘肽过氧化物酶，在催化PLOOH还原为相应的磷脂醇等方面起着重要作用^[16]。GPX4维持正常生理功能所必需的物质之一是GSH，GSH的合成由谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化^[17]。半胱氨酸通过胱氨酸/谷氨酸抗转运蛋白（cystine/glutamate antiporter，xCT）系统转化为胱氨酸，因此半胱氨酸被称为合成GSH的限速氨基酸^[18]。研究表明可以通过抑制xCT系统抑制胱氨酸的转化，间接抑制GPX4，GPX4的减少导致PLOOH在细胞内的积累，诱导细胞膜损伤和发生铁死亡^[19]。有研究表明GPX4失活会触发氧化还原调节性的细胞死亡，同时导致体内和离体神经变性^[20]。此外，有研究证明通过实验敲低GPX4的表达，可以诱导肿瘤细胞发生铁死亡，并抑制体内肿瘤生长^[21]。因此，GPX4途径在诱导肿瘤铁死亡中起着重要作用。

1.3 脂质代谢途径

铁死亡的主要特征包括脂质过氧化的增加，脂质过氧化的增加同时也会影响着脂质代谢途径，因此，脂质代谢途径是铁死亡的关键过程，膜磷脂的过氧化可以产生PLOOH和PLOOH进一步分解产生4-羟基壬烯醛或丙二醛，导致膜不稳定和透化，最终导致细胞铁死亡^[22]。

在非酶脂质过氧化中，多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）通过酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（acyl-CoA synthetase long chain family member 4，ACSL4）与辅酶A（coenzyme A，CoA）连接以产生酰基辅酶A。酰基辅酶A通过各种溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶（lysophosphatidylcholine acyltransferases，LPCATs）在磷脂中进一步酯化以产生磷脂（phospholipid，PL）。在这个过程中，ACSL4和LPCATs的调节可以直接影响细胞对铁死亡的敏感性^[23]。

在酶促脂质过氧化中，脂氧合酶（lipoxygenases，LOX）和细胞色素P450氧化还原酶（cytochrome P450 oxidoreductase，POR）可以介导PLOOH的产生，LOX是一种非血红素含铁酶，可以直接催化并酯化PUFA的脱氧以生成PLOOH。研究表明LOX-5、LOX-12和LOX-15的过表达会促进细胞对铁死亡的敏感^[24]。同时LOX抑制剂也被证实是一种保护细胞免受脂质过氧化损伤的有效抗氧化剂。此外有研究表明可以通过全基因组CRISPR-Cas9介导的抑制因子筛选，确定POR是诱导肿瘤细胞发生铁死亡必需因子之一，P450可以接受来自POR的电子并催化多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）发生过氧化，POR的促铁死亡作用在各种体内外实验中得到了证实^[25-26]。

2 铁死亡诱导剂

靶向细胞死亡是CRC治疗中的常用方法，铁死亡在CRC治疗中起着重要作用，近年来，各种铁死亡诱导剂逐渐被开发，主要分为小分子化合物与纳米材料，可以诱导CRC发生铁死亡^[27]。

2.1 小分子化合物

人参皂苷Rh4（Rh4）是一种罕见的三醇人参皂苷，与其他多糖人参皂苷相比水溶性更大，此外，Rh4可以诱导蛋白水解、细胞凋亡和自噬，体外和体内实验表明，Rh4可以通过诱导ROS积累激活CRC细胞中的自噬来促进铁死亡^[28]。

β-柠檬酸（EA）是一种三萜，具有良好的抗炎和抗癌特性。研究发现，高浓度的EA（>15 μg/mL）可以通过下调铁蛋白表达和上调转铁蛋白、铁氧化物酶和ACSL4的表达促进铁死亡的发生^[29]。

从弗莱明氏菌中分离出的金耳素可以以浓度依赖性方式促进ROS的产生，诱导铁死亡。耳菌素可以通过诱导ROS生成促进CRC细胞凋亡和铁死亡，从而发挥抑制细胞活力、侵袭和克隆形成的作用^[30]。

石榴酸（PunA）是一种共轭亚麻酸异构体，已在相关研究中证明具有抗癌作用，PunA给药后可以增加细胞内脂质过氧化。此外，与二十二碳六烯酸组合可以产生协同作用，增加了CRC细胞中PunA的细胞毒性^[31]。

他吉替宁C是一种倍半萜内酯，广泛存在于自然界的菊科植物中，研究表明他吉替宁C可以通过CRC细胞中的PERK-Nrf2-HO-1信号通路诱导铁死亡^[32]。

穿心莲内酯是从中国特色植物穿心莲中分离出的重要二萜内酯。研究表明穿心莲内酯可以通过激活CRC中的代谢和铁死亡途径诱导铁死亡，此外，与寡聚原花青素具有协同作用^[33]。

白桦科提取物可以以浓度依赖性的方式诱导CRC细胞中的HO-1表达，引起氧化应激的发生，最终促进氧化细胞微环境和铁死亡^[34]。

2.2 其他小分子化合物

丙泊酚是一种临床上常用的静脉麻醉剂，研究表明丙泊酚可抑制各种人类肿瘤的增殖，丙泊酚可以通过下调STAT3和抑制GPX4表达诱导CRC细胞铁死亡^[35]。

阿帕替尼是一种具有抗血管生成作用的新型口服小分子药物，临床上用于治疗多种实体瘤，其中包括CRC。研究表明阿帕替尼可以通过靶向ELOVL6/ACSL4信号通路促进CRC细胞发生铁死亡^[36]。

Talaroconvolutin A（TalaA）是从内生真菌Talaromyces purpureogenus中分离出来的天然产物，该真菌栖息在三七中。研究表明TalaA可以下调SLC7A11的表达，同时上调ALOXE3的表达，促进CRC细胞发生铁死亡^[37]。

二氯乙酸酯（DCA）是一种人工合成的卤代有机酸。研究表明DCA可以通过触发细胞溶酶体中螯合铁诱导的铁死亡来减弱CRC细胞的干细胞活性^[38]。

BSO是一种人工合成氨基酸。研究表明BSO不可逆地抑制γ-谷氨酰半胱氨酸合酶，进而消耗GSH，导致自由基诱导的细胞凋亡，此外，BSO的细胞活力降低作用可以因铁死亡抑制而减弱，进一步证实BSO可以诱导CRC细胞铁死亡^[39]。

2.3 纳米材料

诱导肿瘤细胞中的铁死亡是肿瘤治疗的新型策略，为此研究学者已经确定和开发了各种铁死亡诱导剂，与小分子化合物为主的传统治疗药物不同，纳米技术为触发CRC的铁死亡提供了新的途径，由于纳米材料具有独特的物理化学性质，有助于增加治疗效果，降低副作用的发生率。纳米材料是一种新兴的CRC潜在治疗药物^[40]。

有研究设计了一种基于甘草次酸的纳米材料作为新的免疫原性细胞死亡诱导剂（GCMNPs），它可以与氧化铁结合并促进芬顿反应诱导细胞发生铁死亡。该纳米材料是基于硼和氮共掺杂的石墨炔，可以有效地抑制细胞中的GSH与GPX4。此外，研究表明GCMNPs和氧化铁的结合可以增強PD-1/PD-L1激活T细胞作用，促进全身的免疫应答，最终诱导肿瘤细胞中的铁死亡^[41]。

有研究开发了一种基于氧化锌涂层病毒样二氧化硅纳米颗粒（VZnO）的H2S有关纳米材料，可以用于治疗CRC。研究表明VZnO可以降低CRC细胞中的H2S水平，进而激活CRC细胞铁死亡抑制肿瘤生长，生物安全相关的毒理学和病理学研究结果进一步证实了VZnO在CRC治疗中的低毒性和安全性^[42]。

另一种新开发的可以降低H2S的纳米颗粒是FeOOH NSs纳米系统。研究表明，FeOOH NSs纳米系统可以通过还原反应有效地清除CRC细胞中的H2S，进而抑制CRC细胞CT26的生长，具体表现为Fe²⁺介导的铁死亡。此外，值得注意的是，H2S反应性纳米材料不会对其他肿瘤类型产生疗效^[43]。这些研究结果进一步突出了纳米材料诱导铁死亡治疗CRC的可行性。

3 结论和展望

本文综述了铁死亡的相关机制，包括铁代谢调节途径、GPX4途径和脂质代谢途径，然而若要应用于靶向铁死亡的药物设计，铁死亡的具体作用机制仍需进一步深入研究。其次，虽然已经出现了许多有效的可以诱导铁死亡的小分子化合物与纳米材料，但是距离实际应用于临床还有很长的路要走。开发诱导CRC细胞铁死亡的新型治疗方案，同时避免全身的不良反应，在这方面，纳米颗粒铁死亡诱导剂具有独特的优势^[44]。但是目前仍缺乏大量的临床试验，除此之外目前也缺乏在体内标记铁死亡的有效生物标志物。探索合适的生物标志物将推动进一步的体内研究和临床监测的发展。最后，铁死亡诱导剂将为CRC的治疗策略提供新的思路。

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（收稿日期：2023-03-27） （本文編辑：田婧）

*基金项目：安溪县科技计划项目（2022S002）

①福建省安溪县医院 福建 安溪 362400

通信作者：许永鹏