PD-1抑制剂联合新辅助化疗用于老年三阴性乳腺癌患者的效果和安全性分析

殷雨来 张恒乐 任悦 张辉 张晓宇

【摘要】 目的：探究PD-1抑制劑卡瑞利珠单抗联合TP方案用于老年三阴性乳腺癌（TNBC）患者术前新辅助化疗（NAC）的临床疗效及安全性。方法：选择2020年1月—2022年1月河北医科大学附属沧州市中心医院收治的TNBC患者64例，按照所接受的治疗方案分为对照组（n=33）和观察组（n=31）。对入组的所有患者在术前均给予TP NAC方案，观察组在TP方案基础上给予PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗。在NAC完成后1周，两组患者均实施乳腺癌改良根治术，术后继续进行4个周期的辅助化疗。比较观察组和对照组NAC前后Ki-67阳性情况，记录比较两组手术时长、术中出血量、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）及不良反应发生情况。结果：NAC后观察组和对照组Ki-67阳性率较NAC前均有下降，其中，对照组与NAC前比较，差异有统计学意义（P<0.05），但观察组与NAC前比较，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组的手术时长短于对照组[（59.08±9.27）min vs.（87.01±9.35）min]，出血量少于对照组[（109.35±11.85）mL vs.（174.77±14.67）mL]，差异均有统计学意义（P<0.05）；观察组ORR（74.2% vs.48.5%）、DCR（90.3% vs.66.7%）均高于对照组（P>0.05）。由于随访时间较短，两组OS未达到，观察组PFS未达到，对照组的中位PFS为9.70个月[95%CI（9.16，10.24）]，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。观察组和对照组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合TP方案用于老年TNBC患者术前NAC的临床疗效较好，可以改善患者预后，安全性相对可控。

【关键词】 三阴性乳腺癌 新辅助化疗 PD-1抑制剂 卡瑞利珠单抗 白蛋白结合型紫杉醇 顺铂

Efficacy and Safety Analysis of Neoadjuvant Chemotherapy Combined with PD-1 Inhibitor in Elderly Patients with Triple-negative Breast Carcinoma/YIN Yulai， ZHANG Hengle， REN Yue， ZHANG Hui， ZHANG Xiaoyu. //Medical Innovation of China， 2023， 20（34）： 0-026

[Abstract] Objective： To explore the clinical efficacy and safety of PD-1 inhibitor Camrelizumab combined with TP protocol for preoperative neoadjuvant chemotherapy （NAC） in elderly patients with triple-negative breast carcinoma （TNBC）. Method： A total of 64 patients with TNBC admitted to Cangzhou Central Hospital Affiliated to Hebei Medical University from January 2020 to January 2022 were selected and divided into control group （n=33） and observation group （n=31） according to the accepted treatment protocol. All the enrolled patients were given TP NAC protocol before surgery， and the observation group was given PD-1 inhibitor Camrelizumab on the basis of TP protocol. 1 week after NAC was completed， patients in both groups underwent modified radical mastectomy， and continued to receive adjuvant chemotherapy for four cycles after surgery. Ki-67 positivity situation before and after NAC were compared between the observation group and the control group. Operation duration， intraoperative bleeding volume， objective response rate （ORR）， disease control rate （DCR）， progression free survival （PFS）， overall survival （OS） and adverse reactions were recorded and compared between the two groups. Result： The positive rates of Ki-67 in the observation group and the control group after NAC were significantly lower than those before NAC， and among them， there was statistical significance in control group compared with before NAC （P<0.05）， but there was no statistical significance in observation group compared with before NAC （P>0.05）. The operation duration in the observation group was shorter than that in the control group [（59.08±9.27） min vs. （87.01±9.35） min]， and the intraoperative bleeding volume in the observation group was less than that in the control group [（109.35±11.85） mL vs. （174.77±14.67） mL]， the differences were statistically significant （P<0.05）. ORR （74.2% vs.48.5%） and DCR （90.3% vs.66.7%） in observation group were higher than those in control group （P<0.05）. Due to the short follow-up time， OS was not reached in the two groups， PFS in the observation group was not reached， and the median PFS in the control group was 9.70 months [95%CI （9.16， 10.24）]， the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of adverse reactions between the observation group and the control group （P>0.05）. Conclusion： PD-1 inhibitor Camrelizumab combined with TP protocol has a good clinical effect on preoperative NAC in elderly patients with TNBC， can improve the prognosis of patients， and the safety is relatively controllable.

[Key words] Triple-negative breast carcinoma Neoadjuvant chemotherapy PD-1 inhibitor Camrelizumab Albumin Bound Paclitaxel Cisplatin

First-author's address： Cangzhou Central Hospital Affiliated to Hebei Medical University， Cangzhou 061000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.34.005

乳腺癌是女性群体中第一大恶性肿瘤^[1]，其对患者的生存期和生活质量有着极大的危害，乳腺癌有一种雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER2）表达均为阴性的亚型——三阴性乳腺癌（TNBC）^[2-3]，该乳腺癌亚型有着极强的侵袭性，并且目前尚无较为有效的治疗方法。根据世界卫生组织年龄划分标准，老年是指年龄大于等于60岁的人群，老年TNBC群体在治疗方案选择、药物耐受和手术时间方面均需要仔细的考量和控制。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）在乳腺癌中的临床效果和对生存期的贡献已经得到了普遍认可^[4-6]。为此，探索出一种新型的新辅助化疗方案对于缩短手术时间，延长患者生存期和改善生活質量显得尤为迫切。PD-1抑制剂是通过阻碍程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）及其配体（programmed death-ligand 1，PD-L1）的结合来恢复T细胞对肿瘤的杀伤作用^[7-9]，在目前的研究报道中，尚未发现PD-1抑制剂存在普遍的用药不良反应。因此，本研究将PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合TP方案用于老年TNBC患者的术前新辅助化疗并探讨该联合方案的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年1月—2022年1月河北医科大学附属沧州市中心医院收治的TNBC患者64例。（1）纳入标准：①按照文献^[10]《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017版）》诊断为乳腺癌，经病理活检确诊为TNBC；②对于常规化疗用药可以耐受；③年龄≥60岁；④未进行过乳腺癌手术；⑤乳腺癌分期为Ⅰ～Ⅲ期；⑥乳腺肿瘤为单发，且最大直径≤5 cm。（2）排除标准：①合并有心脏、肝脏、肾脏等脏器损伤或功能不全；②临床资料不完整；③已经发生远处转移。④最近1个月接受过其他化疗或放疗。按照患者所接受的治疗方案将其分为对照组（n=33）和观察组（n=31）。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

对入组的所有患者在术前均给予TP新辅助化疗方案，具体的用法用量为静脉注射白蛋白结合型紫杉醇（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20183378，规格：100 mg）125 mg/m²，第1、8天，21 d为1个治疗周期，连续使用4个周期；顺铂（生产厂家：Hospira Australia Pty Ltd，注册证号：国药准字H20140372，规格：50 mL︰50 mg）按照50 mg/m²的剂量经1 000 mL 0.9%的氯化钠溶液稀释后分成3 d进行静脉滴注，21 d为1个治疗周期，连续使用4个治疗周期。观察组在TP方案基础上给予PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（生产厂家：苏州盛迪亚生物医药有限公司，批准文号：国药准字S20190027，规格：200 mg/瓶），以200 mg/次进行静脉注射，1次/3周，进行12周持续治疗。在新辅助化疗结束1周后，两组患者均实施乳腺癌改良根治术，术后对两组患者继续按照上述化疗方案进行4个周期的辅助化疗。手术原则：保证原发灶和切缘组织术中冰冻检测均为阴性。手术方法：在全麻状态下行保留胸大肌和胸小肌的乳腺癌改良根治术；术中进行前哨淋巴结活检，若为阳性，行腋窝淋巴结清扫；切口内留置引流管。

1.3 观察指标及判定标准

（1）在NAC前后分别取两组患者活检组织，然后采用免疫组织化学法检测Ki-67的阳性情况，Ki-67≥10%为阳性，Ki-67<10%为阴性。（2）记录两组手术时长和术中出血量；记录两组患者不良反应的发生情况；对患者从治疗开始进行1年的随访，记录两组患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。（3）术后1年，按照实体瘤临床疗效评价标准（RECIST） 1.1版进行疗效评价并计算客观缓解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。疗效评价包括4个等级，分别为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。ORR=（CR+PR）例数/总例数×100%，DCR=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 基线资料

对照组年龄60～86岁，平均（72.68±7.13）岁；平均肿瘤长径（9.87±2.84）mm；PD-L1阳性（CPS≥1%）15例（45.5%）：乳腺癌部位：左侧17例，右侧16例；乳腺癌分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期18例，Ⅲ期5例。观察组年龄62～83岁，平均（71.38±4.91）岁；平均肿瘤长径（10.87±2.63）mm；PD-L1阳性（CPS≥1%）12例（38.7%）；乳腺癌部位：左侧17例，右侧14例；乳腺癌分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期15例，Ⅲ期7例。对照组和观察组上述基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 Ki-67阳性

NAC前后观察组和对照组Ki-67阳性率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；NAC后观察组和对照组Ki-67阳性率较NAC前均有下降，其中，对照组有统计学意义（P<0.05），但观察组无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 手术时长和术中出血量

观察组相较于对照组，手术时长更短，术中出血量更少，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 临床疗效

观察组和对照组的ORR分别为74.2%、48.5%，DCR分别为90.3%、66.7%，两组ORR和DCR比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.5 安全性

在接受治疗过程中，观察组和对照组均有患者出现恶心呕吐、白细胞减少、贫血、发热、蛋白尿，统计分析显示，观察组和对照组上述不良反应的发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.6 预后

由于随访时间较短，两组OS未达到，观察组PFS未达到，对照组的中位PFS为9.70个月[95%CI（9.16，10.24）]，两组比较差异有统计学意义（χ²=27.111，P<0.001），见图1。

3 讨论

TNBC是乳腺癌中十分顽固的一种亚型，在既往的TNBC术前NAC相关研究中，几乎没有单独针对老年TNBC这一群体的研究，考虑到老年患者对化疗药物的耐受能力相对较差，我们应该对老年TNBC患者的治疗和用药有着更为独立的理解和认识，便进行了该项回顾性研究，以期为老年TNBC患者的治疗和临床用药提供借鉴。

TP方案是2022版《CSCO乳腺癌诊疗指南》Ⅰ级已推荐的用于TNBC新辅助化疗的方案。白蛋白结合型紫杉醇联合顺铂的NAC方案可以协同抑制肿瘤细胞增殖，白蛋白结合型紫杉醇可以作用于微管的β位，使微管聚集成束状或团块，并维持稳定，从而阻碍肿瘤细胞的有丝分裂；顺铂可以与肿瘤细胞内DNA上的碱基作用，改变DNA模板链的模板功能，从而干扰DNA复制，进而抑制肿瘤细胞分裂。何岩等^[11]、杨涛等^[12]、陈晓越^[13]、高金亮等^[14]分别进行的四项研究均证明了TP方案用于TNBC NAC具有较好的临床疗效。PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗可以通过阻碍PD-1及其配体的结合来重新激活T细胞，从而恢复对肿瘤细胞的杀伤作用，罗详冲等^[15]、黄灿等^[16]分别进行的两项研究证明了卡瑞利珠单抗在治疗恶性肿瘤上具有较好的临床效果和安全性。另外，有相关研究表明PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合顺铂可以增加肿瘤组织中CD8+ T细胞的浸润^[17]，并促进其分泌效应分子颗粒酶B，颗粒酶B通过直接或间接激活Caspase级联反应来促进肿瘤细胞凋亡^[18]，此外，其还可以靶向裂解α微管蛋白来妨碍肿瘤细胞的有丝分裂，从而提高对肿瘤细胞的杀伤作用，并且肿瘤组织中浸润的免疫细胞越多，NAC效果越好^[19]。Voorwerk等^[20]的研究也表明经过顺铂诱导后，PD-1抑制剂纳武利尤单抗对转移性TNBC的ORR有所提高。并且，IMpassion130研究结果还表明PD-1/PD-L1通路抑制剂阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇可以将PD-L1阳性的轉移性TNBC患者的OS提升到两年以上^[21]。故此，本研究方案具有坚实的理论和临床应用基础，该方案结合了含铂方案TP在TNBC NAC领域的优势，加以安全性可靠的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗，为老年TNBC患者的治疗提供了方案参考。

本研究观察组在TP方案的基础上联合PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗用于老年TNBC患者的术前NAC，相较于仅使用TP方案的对照组，手术时间短，术中出血量少，临床疗效（ORR和DCR）和预后（PFS）较好，差异均有统计学意义（P<0.05）。此外，两组恶心呕吐、白细胞减少、贫血、发热和蛋白尿发生率差异均无统计学意义（P>0.05），说明PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗的加入没有带来明显的不良反应，卡瑞利珠单抗联合TP的NAC方案与单独TP的NAC方案安全性类似，且相对可控。

根据本研究的结果，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合TP方案用于老年TNBC患者的术前NAC呈现出了较好的临床疗效和安全性，可能的原因如下：（1）考虑到患者为老年人，本研究采用临床上顺铂推荐剂量的下限，有效提高了该方案的临床疗效和安全性。（2）本研究方案采用的紫杉类药物为白蛋白结合型紫杉醇，有效降低了过敏反应和副作用的发生率。在该研究中，对照组使用的TP方案，没有完全表现出类似于郭书坤等^[22]研究中ORR高达84%的临床疗效，可能的原因为：（1）本研究方案所针对的研究人群为老年TNBC患者，免疫力相对较弱，抗肿瘤能力较低，肿瘤进展进程较快。（2）为了规避化疗不良事件所采用的临床推荐剂量下限的顺铂，也相应降低了疗效获益。（3）本研究为单中心、小样本的回顾性研究，存在一定的偏倚。

综上，PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合TP方案用于老年TNBC患者的术前NAC具有较好临床疗效和预后，且安全性可控。对于老年TNBC患者的治疗具有一定的借鉴意义。但由于本研究是一个单中心、小样本的回顾性研究，无法进行亚组分析，研究结果可能存在偏倚，期待相关学者进一步的研究。

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（收稿日期：2023-03-28） （本文编辑：陳韵）

①河北医科大学附属沧州市中心医院 河北 沧州 061000

通信作者：张晓宇