子宫颈HSIL治疗后接种二价HPV疫苗的有效性研究

袁建晖 谢彤

【摘要】 目的：探究子宫颈高级别鳞状上皮内病变（HSIL）治疗后接种二价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗的有效性。方法：回顾性分析2019年1月—2020年12月于江西省妇幼保健院行子宫颈环形电切术（LEEP）或子宫颈冷刀锥切术（CKC）的77例子宫颈HSIL患者的临床资料，均建议术后1周开始根据接种程序进行二价HPV疫苗的接种，并按自愿接种原则将患者分为接种组（n=32）、未接种组（n=45）。比较两组子宫颈HSIL复发率，分析子宫颈HSIL复发及HPV持续阳性的危险因素。结果：接种组复发1例，复发率为3.13%，未接种组复发8例，复发率为17.78%，两组复发率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。复发组子宫颈鳞状上皮内病变（SIL） Ⅲ级、手术切缘阳性、未疫苗接种、腺体受累、阴道镜印象不充分及HPV16/18阳性占比均高于无复发组（P<0.05）；两组年龄、绝经状态、手术方式比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。logistic回归模型分析结果显示，SIL Ⅲ級、手术切缘阳性、阴道镜印象不充分、HPV16/18阳性、未接种疫苗均是子宫颈HSIL复发的独立危险因素（P<0.05）。持续感染组手术切缘阳性、病变点数≥3、HPV16/18阳性占比均高于转阴组（P<0.05）；两组孕次、产次、绝经状态、锥切标本厚度及疫苗接种占比比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。病变点数≥3、HPV16/18阳性均是影响子宫颈HSIL治疗后HPV持续阳性的独立危险因素（P<0.05）。结论：接种二价HPV疫苗的子宫颈HSIL患者的复发风险明显降低，未接种二价HPV疫苗可作为子宫颈HSIL治疗后复发的独立危险因素。

【关键词】 子宫颈高级别鳞状上皮内病变 二价HPV疫苗 复发 HPV持续阳性

Study on the Efficacy of Bivalence HPV Vaccine Inoculation after Cervical HSIL Treatment/YUAN Jianhui， XIE Tong. //Medical Innovation of China， 2023， 20（34）： 135-139

[Abstract] Objective： To explore the efficacy of bivalence human papilloma viru （HPV） vaccine inoculation after cervical high-grade squamous intraepithelial lesion （HSIL） treatment. Method： The clinical data of 77 patients with cervical HSIL who underwent loop electrosurgical excision procedure （LEEP） of cervix or cold knife conization （CKC） of cervix in Jiangxi Maternal and Child Health Hospital from January 2019 to December 2020 were retrospectively analyzed. All of them were recommended to inoculated bivalence HPV vaccine according to the inoculation schedule from 1 week after surgery. According to the principle of voluntary inoculation， the patients were divided into inoculated group （n=32） and uninoculated group （n=45）. The relapse rate of cervical HSIL was compared between the two groups， and the risk factors of cervical HSIL relapse and HPV persistent positive were analyzed. Result： 1 case recurred in the inoculated group， with a relapse rate of 3.13%， and 8 cases recurred in the uninoculated group ， with a relapse rate of 17.78%. There was significant difference in relapse rate between the two groups （P<0.05）. The proportions of cervical squamous intraepithelial lesion （SIL） Ⅲ grade， positive surgical incisal edge， no vaccine inoculation， glandular involvement， inadequate colposcopic impression and HPV16/18 positive in inoculated group were higher than those in uninoculated group （P<0.05）. There were no significant differences in age， menopausal status and surgical methods between the two groups （P>0.05）. logistic regression model analysis showed that SIL Ⅲ grade， positive surgical incisal edge， inadequate colposcopic impression， HPV16/18 positive and no vaccine inoculation were all independent risk factors for cervical HSIL relapse （P<0.05）. The proportions of positive surgical incisal edge， lesion number ≥3 and HPV16/18 positive in persistent infection group were higher than those in negative conversion group （P<0.05）， there were no significant differences in gravidity， parity， menopausal status， conization specimen thickness and vaccine inoculation between the two groups （P>0.05）. The lesion number ≥3 and HPV16/18 positive were independent risk factors for persistent positive HPV after cervical HSIL treatment （P<0.05）. Conclusion： The relapse risk of patients with cervical HSIL inoculated with bivalence HPV vaccine is significantly reduced， and non-inoculation HPV vaccine can be used as an independent risk factor for relapse after cervical HSIL treatment.

[Key words] Cervical high-grade squamous intraepithelial lesion Bivalence HPV vaccine Relapse HPV persistent positive

First-author's address： Jiangxi Maternal and Child Health Hospital， Nanchang 330006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.34.030

子宫颈癌是临床常见的恶性肿瘤，近年来其发生率及死亡率均呈现出明显增加的趋势^[1]。目前已有研究表明，高危型人乳頭瘤病毒（high risk human papilloma viru，HR-HPV）持续感染可导致子宫颈鳞状上皮内病变（cervical squamous intraepithelial lesion，SIL）Ⅱ、Ⅲ级的发生比例显著增加，是子宫颈癌发生及进展的必要条件^[2]。性接触是HPV的主要传播途径，此外还有密切接触、间接接触及母婴传播等^[3]。约90%的子宫颈癌和HPV感染相关，其对子宫颈癌的归因危险度百分比可达100%，而感染HPV后的死亡风险大都是由于宫颈癌所致^[4]。HPV感染性在不同区域、不同人群及不同级别的子宫颈病变中均有所不同，然而随着子宫颈病变严重程度的增加，HPV16/18比例明显升高，世界范围内约70%的子宫颈癌和HPV16/18相关^[5]。故预防HPV感染，特别是针对HPV16/18的有效预防及清除是降低子宫颈癌发生风险的重要环节。HPV疫苗的问世为防治子宫颈癌提供了有效的途径，该疫苗成为世界范围内首个用于预防肿瘤的疫苗，亦是人类首次试图通过疫苗接种杀灭病毒感染相关的肿瘤疫苗^[6]。近年来，有研究针对HPV疫苗对已感染HR-HPV或因HR-HPV感染引起的子宫颈疾病是否具有保护作用进行了探究，然而目前关于该方面的报道研究较少。基于上述背景，本研究旨在对子宫颈高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）治疗后接种二价HPV疫苗的有效性进行探究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年1月—2020年12月江西省妇幼保健院收治的77例子宫颈HSIL患者的临床资料。纳入标准：（1）通过病理组织学诊断为子宫颈HSIL；（2）SIL分级为Ⅱ、Ⅲ级；（3）年龄20～45岁；（4）行子宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）或子宫颈冷刀锥切术（cold knife conization，CKC）。排除标准：（1）心肝肾功能不全；（2）有恶性肿瘤、自身免疫性疾病；（3）凝血功能异常；（4）合并生殖系统疾病；（5）失访。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

（1）77例患者均于本院进行子宫颈LEEP或CKC，建议术后1周开始根据接种程序进行二价HPV疫苗的接种，并对患者进行为期1年的随访。（2）收集患者的住院病历资料，包括年龄、绝经状态、产次、SIL分级、病变点数、手术方式、手术切缘状态、阴道镜印象、HR-HPV感染情况等资料。病变点数，即病变的范围，高级别子宫颈病变常表现为多点病变，阴道镜活检后提示SIL的个数。阴道镜印象不充分：指阴道镜检查不充分（子宫颈转化区为Ⅲ型，未能充分暴露宫颈鳞状上皮及柱状上皮移行带）。

1.3 观察指标

（1）术后1年对比二价HPV疫苗接种组与未接种组子宫颈HSIL复发率。（2）分析子宫颈HSIL复发的影响因素。（3）分析HPV持续阳性（≥6个月）的影响因素。

1.4 统计学处理

用SPSS 21.0统计软件进行统计分析。计数资料用率（%）表示，组间比较用χ²检验；以logistic多元回归模型分析独立危险因素。以P<0.05为差异有统计意义。

2 结果

2.1 接种组与未接种组子宫颈HSIL复发率对比

按二价HPV疫苗自愿接种原则将患者分为接种组（n=32）、未接种组（n=45）。接种组复发1例，复发率为3.13%，未接种组复发8例，复发率为17.78%，两组复发率比较，差异有统计学意义（χ²=3.890，P=0.049）。

2.2 子宫颈HSIL复发的单因素分析

复发组SIL Ⅲ级、手术切缘阳性、疫苗接种、腺体受累、阴道镜印象不充分及HPV16/18阳性占比均高于无复发组（P<0.05）；两组年龄、绝经状态、手术方式比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 子宫颈HSIL复发的影响因素分析

logistic回归模型分析结果显示，SIL Ⅲ级、手术切缘阳性、阴道镜印象不充分、HPV16/18阳性、未接种疫苗均是子宫颈HSIL复发的独立危险因素（P<0.05）。见表2、3。

2.4 影响子宫颈HSIL治疗后HPV持续阳性的单因素分析

持续感染组手术切缘阳性、病变点数≥3、HPV16/18阳性占比均高于转阴组（P<0.05）；两组孕次、产次、绝经状态、锥切标本厚度及疫苗接种占比比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.5 子宫颈HSIL治疗后HPV持续阳性的影响因素分析

以HPV持续阳性为应变量，赋值如下：手术切缘状态（阳性=1，阴性=0）、病变点数（≥3=1，<3=0）、HPV感染（其他HPV亚型阳性=0，HPV16/18阳性=1。病变点数≥3和HPV16/18阳性均是影响子宫颈HSIL治疗后HPV持续阳性的独立危险因素（P<0.05），见表5。

3 讨论

HSIL是和子宫颈浸润癌有关的一组癌前病变，其病变程度及病灶范围决定了进展至子宫颈癌的可能性^[6]。若在HSIL时期予以积极有效的治疗措施，则可达到有效预防子宫颈癌的目的。研究显示，子宫颈锥切术在高级别上皮内瘤变治疗当中发挥了重要的作用，其可保留女性生育能力，已广泛应用于临床^[7-8]。然而该手术无法完全切除病灶，仍有30%～40%的患者术后存在病灶残留，这可导致患者术后复发风险增加^[9]。HR-HPV持续感染是诱发SIL和子宫颈浸润癌的重要因素，而HPV疫苗的接种可明显降低子宫颈癌发生风险，2020年西班牙一项研究显示，接种HPV疫苗可显著降低病变持续及复发的风险^[10]。但HPV疫苗作为手术切除后的预防辅助治疗手段是否还能发挥一定的作用？有研究显示，通过子宫颈锥切术治疗后，低水平HPV感染或潜在HPV再激活等均可导致SIL病变复发，最终进展至子宫颈浸润癌，因此患者术后接种预防性的HPV疫苗，可防止HPV再感染，有利于降低疾病复发风险^[11]。

基于此，本研究对临床现有的32例接种二价HPV疫苗及45例未接种二价HPV疫苗患者临床资料进行了分析，并进一步探究影响子宫颈HSIL复发的独立危险因素，结果显示，接种组子宫颈HSIL复发率（3.13%）较未接种组SIL（17.78%）显著更低（P<0.05），logistic回归模型结果显示，SILⅢ级、手术切缘阳性、阴道镜印象不充分、HPV16/18阳性、未接种疫苗均是子宫颈HSIL治疗后复发的独立危险因素，这与陈见美等^[11]研究结果基本一致。HPV可发挥致癌作用，尤其是HR-HPV持续感染，是宫颈组织癌变的直接启动因素^[12]。手术切缘阳性已被证实是复发的关键因素，故在进行子宫颈锥切术治疗的过程中需要合理设计手术的范围，有利于减少切缘阳性率，进而降低复发率^[7，13]。阴道镜印象不充分，患者的子宫颈转化区就无法充分暴露于视野，Fotopoulou等^[14]研究显示，阴道镜印象不充分可作为复发的高危因素。研究已证实，在大部分的高级别癌前病变及子宫颈癌中均可发现HR-HPV感染，而有效的锥切术可消除HPV DNA，此外HPV DNA几乎不会出现于SIL周围正常鳞状上皮内^[15-16]。

logistic风险回归模型结果显示，病变点数≥3、HPV16/18阳性均是影响子宫颈HSIL治疗后HPV持续阳性的独立危险因素。有报道显示，子宫颈病变象限累及3、4个的患者，其术后SIL残留风险较累及1、2个的患者显著升高^[17]。病变点数≥3，提示患者病变范围广泛，浸润程度比较深，导致锥切难度增加，更容易引发切缘阳性，故而HPV持续阳性可能性更大^[18]。HR-HPV持續感染是导致子宫颈病变的关键因素，而不同类型的HPV致病作用和清除效果亦存在明显的差异，其中HPV16/18是最主要的致癌亚型，其转阴相对其他较为困难，故而更可能持续阳性^[19-20]。

综上所述，接种二价HPV疫苗的子宫颈HSIL患者复发率明显降低，未接种二价HPV疫苗可作为子宫颈HSIL治疗后SIL复发的独立危险因素。然而本研究纳入的样本量较少，且未来接种二价HPV疫苗的人群会逐渐增多，故对于接种二价HPV疫苗后患者效果还需进一步研究。

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（收稿日期：2023-08-31） （本文编辑：陈韵）

*基金项目：江西省重点研发计划项目（20202BBGL73067）

①江西省妇幼保健院 江西 南昌 330006

通信作者：谢彤