“药片虽小，注意事项可不少”之硝酸甘油

看到这个题目，相信不少人第一时间都会想到心绞痛。心绞痛是冠状动脉供血不足，导致心肌急剧、暂时地缺血与缺氧所引起的疼痛，其常在身体劳累、情绪激动、受寒、饱食、吸烟时发生，而贫血、心动过速或休克亦可诱发。

抗心绞痛的药物治疗原则包括：①缓解心绞痛/心肌缺血；②预防危险事件。针对这两点，抗心绞痛药物的作用或是减轻心脏的工作负荷，降低心肌的需氧量；或是扩张冠状动脉，促进侧支循环的形成，增加心肌的供氧量，从而缓解心绞痛。

缓解心绞痛药物包括一线治疗药物和二线治疗药物。一线治疗药物包括：①硝酸酯类。这类药物以硝酸甘油、硝酸异山梨酯为代表，可以扩张静脉血管、动脉阻力血管，减轻心脏前后负荷，降低心肌耗氧量，也可以扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注，增加心肌供血量（图1）。②β受体阻滞剂。这类药物以美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔为代表，通过负性肌力和负性频率作用，降低心肌需氧量和增加冠状动脉灌注时间，发挥抗缺血的作用。③钙通道阻滞剂（CCB）。这类药物以氨氯地平、非洛地平为代表，可以阻断钙离子内流，产生缓解心绞痛的作用。二线治疗药物包括伊伐布雷定、尼可地尔、雷诺嗪、曲美他嗪等其他抗心肌缺血药物—需要说明的是，根据患者的并发症和耐受性，必要时可将二线药物用作一线药物。

其中，硝酸酯类的代表药物—硝酸甘油是我们都非常熟悉，同时也是临床上最为常用的药物。但是，对这种“经典药物”，你真的了解吗？“舌下含服”的原理是什么？“服药姿势”有哪些讲究？“防止耐药”有哪些技巧？……今天，我们就系统地说一说。

注意一：舌下含服不口服

尽管有“口腔黏膜吸收面积小，药物吸收量有限，舌下给药不能作为常规给药途径”的一般说法，但硝酸甘油仍推荐舌下给药。这是因为：舌下血流丰富，给药具有吸收快的特点，药物溶解后通过简单扩散便可为口腔黏膜吸收，经下腔静脉直接进入体循环，从而避免肝脏对药物的首关效应。所以，舌下给药虽然不能作为常规给药途径，但是特别适合首关效应明显的药物，就比如我们今天介绍的主角—硝酸甘油。

作为对比，如果选择口服给药，硝酸甘油在肝内会被有机硝酸酯还原酶降解，生物利用度仅为8%，可见一斑。

硝酸甘油舌下含服时，因脂溶性高，极易通过口腔黏膜吸收，血药浓度很快可达峰值，含服后2～3分钟即可起效，5分钟达最大效应，疗效持续20～30分钟。成人一次含服0.25～0.5 mg（半片～1片），若心絞痛的症状在5分钟内没缓解，则可给予第2次和第3次剂量，每次间隔5分钟，总量不超过1.5 mg。症状15～20分钟或者用药3次后仍不缓解者，应立即就诊。不能超量使用的原因主要包括以下几点：①超量使用会减少回心血量、加剧心绞痛，这是因为血管舒张的同时会使血压下降，进而可反射性兴奋心脏，导致心率加快和收缩力加强，反致心绞痛加重；②超量使用可能导致耐药现象（详见注意七）；③过量硝酸甘油可导致严重头痛。因此，即便硝酸甘油是“救命药”，仍需合理控制硝酸甘油的用量。

除此之外，关于“舌下含服”，需要强调以下几点：①舌下含服时，应保持口腔湿润。舌下黏膜如果明显干燥，药片溶解困难，药物吸收减慢，含化无效，需要含药前用水或盐水湿润，以利药物吸收。特别是当服用了可导致口干及唾液分泌减少的三环抗抑郁药（如阿米替林、地昔帕明、多塞平等）和抗胆碱能药（如阿托品、山莨菪碱等）时，更需要在含服前用水或盐水湿润口腔。②应整片或半片舌下含服，不可以咀嚼或压碎药片。③舌下含服硝酸甘油时，可能会有烧灼感或刺痛感（麻刺感），但烧灼感或刺痛感不是判断药物作用强弱的依据。

注意二：急性发作才选它

一般来讲，药物起效时间的快慢与亲脂性（脂溶性）有关。而对于硝酸酯类药物来说，硝基数的多少决定脂溶性的强弱，所以硝酸甘油（含3个硝基）的脂溶性＞硝酸异山梨酯（含2个硝基）的脂溶性＞单硝酸异山梨酯（含1个硝基）的脂溶性。因此，相比单硝酸异山梨酯，硝酸甘油更容易进入血管平滑肌细胞，起效速度更快，适宜治疗心绞痛急性发作，终止缺血发作。而硝酸酯类的另一种常用药—单硝酸异山梨酯只含有1个硝基，且含有羟基，水溶性更强，这些药动学特点决定其不能快速起效，不能迅速缓解冠心病急性症状，不适宜治疗心绞痛急性发作，预防缺血发生，更适宜慢性长期治疗。我们通过表1来看一下常用硝酸酯类药物的比较。

注意三：服药姿势很重要

舌下含服硝酸甘油时应于静息状态用药，取坐位或半卧位，不应站立或平躺服药。

不应站立用药的原因是：发生胸痛的患者可能是由于心肌梗死，而心肌梗死会导致低血压；此外，硝酸甘油扩张血管的作用可以使静脉容量明显增加，如果患者处于站立的状态，受重力作用的驱使，大量血液囤积于下肢，容易造成脑部血流不足而引发“体位性低血压”。即便是小剂量的硝酸甘油也可能导致严重低血压，特别是当处于直立体位时。

不应平躺用药的原因是：如果平躺用药，则可使回心血量增加，加重心脏负荷，延长心绞痛发作时间，影响药效。

因此，最好是取坐位或半卧位用药，同时用药后保持原有姿势15～20分钟。另外，坐位或半卧位用药后恢复站立体位时应小心，避免头晕或头昏而跌倒。

注意四：棕色瓶中储存好

硝酸甘油挥发性强，不稳定，应密封保存于原包装不透光的琥珀色（棕色）玻璃瓶中，放置在室内≤25℃处。同时，每次取出药片后，应立即盖紧瓶盖，避免药片与空气长时间接触，导致药品失效。

此外，有一点需要提醒大家注意：开封硝酸甘油时，你会发现硝酸甘油的药瓶里有棉花或干燥剂—而药瓶一旦开启，棉花或干燥剂就要及时取出，因为它容易吸收水分，反而会影响药效。

注意五：开启效期仅三月

硝酸甘油未开封前有效期一般是2年；开封后，由于经常开盖取药，药物受到温度、湿度、光线、空气等的影响，有效期则会大大缩短，此时不可再参考原包装上的有效期。《硝酸酯类在心血管疾病中规范化应用的专家共识》中指出：硝酸甘油含片有效期较短，须避光保存于密闭的棕色小玻璃瓶中，每3个月更换1瓶新药。第一次开封时，我们可以用自黏性标签标注开封时间，如“开封日期：2023年8月10日，使用期限：2023年11月9日”，将做好标记的自黏性标签粘贴在硝酸甘油的棕色瓶非药品标签侧。如果在含服前发现药片性状发生改变，如出现变色、松片等现象，即便没有到药物的使用期限，也不能再服用。

注意六：联合用药不随意

1.建议的联合用药

（1）β受体阻滞剂。

硝酸酯类药物在降低血压和心脏后负荷的同时，也会反射性地增加交感神经张力，使心率和心肌收缩力增强，这会削弱其降低心肌耗氧量的作用；而β受体阻滞剂可抵消这一“削弱作用”。简单来说，β受体阻滞剂通过抑制心肌收缩力、显著减慢心率，可显著降低心肌做功和耗氧量，弥补硝酸酯类药物的“削弱作用”。

因此，相较单独使用其中的任何一种，两者合用可发挥更大的抗缺血效应。但是，两药同用，可能会使血压下降过多，冠状动脉血流减少，对心绞痛不利。如合用出现低血压等不能耐受情况，应优先保留β受体阻滞剂，停用硝酸酯类药物。优先保留β受体阻滞剂的原因是：β受体阻滞剂既可改善缺血症状又可改善预后，而硝酸酯类药物主要用于改善症状，尚无改善心血管预后的证据。

（2）二氢吡啶类CCB。

如果合用β受体阻滞剂、硝酸酯类药物后仍有心绞痛发作，或考虑为痉挛性心绞痛时，可选用二氢吡啶类CCB。

（3）非二氢吡啶类CCB。

此建议主要针对的还是硝酸酯类药物的“削弱作用”。作为应对，一种选择是联合负性心率药物如β受体阻滞剂，还有一种选择是联合非二氢吡啶类CCB治疗慢性稳定型心绞痛。联合用藥的抗心绞痛作用优于单独用药。

2.不建议的联合用药

这里以麦角胺和类似药物为代表。口服硝酸甘油会明显降低麦角胺和类似药物（如双氢麦角胺，麦角胺咖啡因）的首关效应，提高其口服生物利用度。而麦角胺能引起血管收缩，可诱发心绞痛，因此舌下含服硝酸甘油的患者应避免使用麦角胺和类似药物。

注意七：偏心给药防耐药

1.耐药分类及发生机制

硝酸酯类药物耐药是指连续使用硝酸酯类后血流动力学和抗缺血效应迅速减弱甚至消失的现象，可分为假性耐药、真性耐药（亦称血管性耐药）和交叉性耐药三类。其中，假性耐药发生于短期（1天）连续使用后，可能与交感—肾素一血管紧张素一醛固酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关。血管性耐药最为普遍，发生于长期（3天以上）连续使用后引起血管结构和功能的改变。交叉性耐药是指使用一种硝酸酯类药物后，对其他硝酸酯类药物或NO供体性血管扩张剂及内源性NO等发生抑制或削弱作用。后两者发生机制相似，可能与血管内过氧化物生成过多以及生物活化/转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致硝酸酯类药物在血管内的生物转化异常而发生耐药。

硝酸酯类药物的耐药现象一直是困扰其临床使用的最主要问题。任何剂型的硝酸酯类使用不正确均可导致耐药，如连续24小时静脉滴注硝酸甘油，或不撤除透皮贴剂，未以非耐药方式口服几个剂量的硝酸异山梨酯或单硝酸异山梨酯，超剂量使用硝酸酯类药物等。

2.预防耐药的常用方法

硝酸酯类药物耐药现象呈剂量和时间依赖，以及短时间内易于恢复等特点。预防耐药常采用偏心给药的方法（表2）：①小剂量、间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天至少保证8～12小时的无药期。②连续使用12小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除。③偏心方法口服硝酸酯，保证8～12小时的无硝酸酯浓度期或低硝酸酯浓度期。

根据临床上的反馈，偏心给药方法疗效确切。除此之外，β受体阻滞剂、他汀类、ACEI或ARB及肼屈嗪等药物可能对预防硝酸酯类药物耐药有益，而其同时又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此提倡合并使用。在无硝酸酯覆盖的时段，可加用β受体阻滞剂、CCB等预防心绞痛和血管反跳效应，心绞痛一旦发作，可临时舌下含服硝酸甘油等予以终止。

注意八：这些情况是禁忌

1.服用PDE抑制剂或sGC刺激剂者

（1）正在服用磷酸二酯酶抑制剂（PDE抑制剂，如阿伐那非、西地那非、他达拉非、伐地那非）者24小时内不可应用硝酸甘油等硝酸酯类药物，否则可能导致严重的低血压、昏厥或心肌缺血，甚至危及生命。

（2）对于正在服用可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂（sGC刺激剂，如利奥西呱、维立西呱）的患者，不要使用硝酸甘油，同时使用可能引起低血压。

2.严重贫血

严重贫血患者禁用硝酸甘油。大剂量硝酸甘油可能导致血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，使贫血进一步加重。

3.严重主动脉瓣狭窄或肥厚型梗阻性心肌病引起的心绞痛

此类患者同样不宜使用硝酸酯类药物。硝酸酯类药物可降低心脏前负荷，减少左心室容量，进一步增加左室流出道梗阻程度，所以此类患者应用硝酸酯类药物有发生昏厥甚至猝死的风险。

4.颅内压升高

硝酸甘油可能加重颅内压升高，不应用于颅内压可能升高（例如脑出血或脑外伤）的患者。

5.循环衰竭

急性循环衰竭或休克的患者禁用硝酸甘油。

6.原发性闭角型青光眼未经手术

治疗者

原发性闭角型青光眼未经手术治疗者，应避免使用硝酸酯类药物。已经经手术治疗的闭角型青光眼或药物控制良好的开角型青光眼患者则可以使用，注意监测眼压及症状。

7.饮酒

服用硝酸甘油期间禁止饮酒，否则会增加低血压和昏厥的风险—因为乙醇与硝酸酯类药物都具有舒张血管的作用，作用累加而引起风险。如不慎饮酒而发生的低血压（出现头晕或昏厥等症状），应立即坐下或躺下。

最后，不知道细心的朋友是否发现了：把每一段的标题连在一起就是一首帮您记忆的顺口溜哦！

舌下含服不口服，

急性发作才选它。

服药姿势很重要，

棕色瓶中储存好。

开启效期仅三月，

联合用药不随意。

偏心给药防耐药，

这些情况是禁忌。

（本系列待续）

齐红艳，北京市密云区鼓楼社区卫生服务中心主任药师，执业中、西药师，MTM药师。在中心负责药事质控、药师课堂、用药宣教等。中国中西医结合学会脑心同治专业委员会乡镇专家组成员，北京市社区药事管理委员会委员，密云区药事质控专家组成员。