上皮钙黏素表达与年轻女性乳腺癌临床病理特征及预后的关系

郭婉莹,畅昶,刘起鹏,邓淼

(河南科技大学第一附属医院 a.乳腺外科;b.病理科,河南 洛阳 471003)

女性乳腺癌发病率升高,2020年全球大约新发230万病例,占全部新发癌症病例的11.7%[1]。第五届青年女性乳腺癌国际共识研讨会专家组将“年轻女性”定义为诊断为乳腺癌时40岁以下的女性[2],其发病率约占全部乳腺癌的15%[3-4]。患者多因年轻而体检不及时、腺体致密肿块不易触诊等因素延误确诊时间,给临床治疗带来极大挑战[5]。上皮钙黏素是一类钙离子依赖性上皮黏附因子,其黏附作用可以维持细胞上皮结构的极性和稳定性[6-7]。既往研究表明,上皮钙黏素表达减少或者缺失的肿瘤细胞更容易出现细胞分离和扩散,细胞增殖和分化失调,从而导致肿瘤细胞扩散和转移[8-9]。本研究旨在分析上皮钙黏素在年轻女性乳腺癌患者中的表达与临床病理特征和预后的关系,为年轻女性乳腺癌的诊断、治疗及预后评估提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析河南科技大学第一附属医院乳腺外科2016年1月至2019年9月收治的74例年轻女性乳腺癌患者临床资料。所有患者术前均未进行任何新辅助治疗,术后根据临床病理特征及分子分型接受规范化的辅助治疗,并做好病例统计及随访。

1.2 实验方法

查询记录病理报告中由本院病理科通过免疫组织化学方法检测的雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)、Ki-67和上皮钙黏素表达情况。部分患者上皮钙黏素未检测的标本,石蜡包埋组织块,4 μm连续切片,采用免疫组织化学SP法检测上皮钙黏素表达,实验步骤按照试剂盒的方法进行。

1.3 结果判定

免疫组化结果由两位独立的病理医生判定。上皮钙黏素表达使用半定量免疫反应评分(semi-quantitative immunoreactivity score,IRS)判定[10]。IRS是染色强度(无染色=0,弱染色=1,中度染色=2,强染色=3)乘以阳性细胞百分比(未染色=0,<10%阳性细胞=1,11%～50%阳性细胞=2,51%～80%阳性细胞=3,>81%阳性细胞=4)的结果。IRS总分0～12分。本研究中IRS评分≥4的样本被判定为上皮钙黏素高表达,IRS评分<4的样本被判定为上皮钙黏素低表达。

1.4 随访

年轻女性乳腺癌患者随访从乳腺癌手术开始计算,随访截至2022年6月30日。无病生存(disease free survival,DFS)为从手术至乳腺疾病复发或转移的时间,总生存(overall survival,OS)为从手术至死亡或末次随访时间。随访方式有门诊和电话随访。患者病死于其他疾病或随访一段时间后失访记为截尾或者删失数据。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 上皮钙黏素在年轻女性乳腺癌患者中的表达情况

在74例年轻女性乳腺癌患者中,上皮钙黏素高表达占比56.8%(42/74),低表达占比43.2%(32/74)。激素受体阳性患者占比67.6%(50/74),HER-2阳性患者占比32.4%(24/74),三阴型患者占比16.2%(12/74);其中激素受体阳性患者上皮钙黏素高表达占比68.0%(34/50),HER-2阳性患者中上皮钙黏素高表达占比54.2%(13/24),三阴型患者中上皮钙黏素高表达占比25.0%(3/12)。

2.2 上皮钙黏素在年轻女性乳腺癌患者中的表达与临床病理特征之间的关系

患者上皮钙黏素表达在淋巴结转移、肿瘤大小、TNM分期、组织学分级、ER、PR、三阴型与Ki-67表达有关(P<0.05),与HER-2表达无关(P>0.05)(见表1)。存在淋巴结转移、肿瘤直径>2 cm、TNM分期为Ⅲ期、组织学分级高、ER阴性、PR阴性、三阴型和Ki-67>20%的年轻女性乳腺癌患者更易出现上皮钙黏素表达缺失。

表1 上皮钙黏素在年轻女性乳腺癌中的表达与临床特征的关系[n(%)]

2.3 上皮钙黏素在年轻女性乳腺癌患者中的表达与与预后的关系

随访截至2022年6月30日,随访时间50(11～76)个月,74例患者中有4例失访,将剩余的70例进行生存分析,DFS为11.0～76.0个月,中位DFS为49.5个月,DFS率为85.7%;OS为12～76个月,中位OS为51个月,OS率为92.9%。Kaplan-Meier法显示,上皮钙黏素低表达患者的DFS率(73.3%)和OS率(86.7%)均低于高表达患者( 95.0%,97.5%)(χ2=7.607,3.692;P=0.006,0.055)。见图1、2。

图1 上皮钙黏素表达对年轻女性乳腺癌患者无病生存率的影响

图2 上皮钙黏素表达对年轻女性乳腺癌患者总生存率的影响

2.4 影响年轻女性乳腺癌患者预后的危险因素Cox回归分析

Cox回归单因素分析显示淋巴结转移、肿瘤大小、TNM分期和上皮钙黏素表达是影响年轻女性乳腺癌患者DFS率的因素(P<0.05)。将以上4个指标纳入Cox比例风险模型进行多因素分析,结果显示TNM分期是影响年轻女性乳腺癌患者DFS率和OS率的因素(P<0.05)(见表2、3)。

表2 年轻女性乳腺癌患者无病生存率的危险因素Cox回归分析

表3 年轻女性乳腺癌患者总生存率的危险因素Cox回归分析

3 讨论

本研究结果显示上皮钙黏素在乳腺癌总体及亚组分子分型的表达率基本接近既往研究结果[11-12]。既往研究表明,HER-2阳性乳腺癌占乳腺癌类型的20%～30%[13],本研究中年轻女性乳腺癌患者HER-2阳性患者比率为32.4%,说明年轻女性乳腺癌患者更容易出现HER-2过表达类型。

本研究中结果显示上皮钙黏素低表达多见于腋窝出现淋巴结转移、肿瘤直径>2 cm、TNM分期为Ⅲ期、组织学分级为3级、ER阴性、PR阴性、三阴型和Ki-67>20%的年轻女性乳腺癌患者,这与既往研究结果[14-15]一致。这可能与上皮钙黏素低表达或缺失后,细胞之间的黏附能力下降,细胞的稳定性及完整性受到破坏,使肿瘤细胞获得较强的侵袭和转移能力有关[6,8],这些临床病理特征可能是年轻女性乳腺癌患者预后不良的因素。

本研究结果显示,上皮钙黏素低表达者DFS率和OS率均低于高表达者,有研究显示上皮钙黏素低表达的乳腺癌患者的DFS和OS短,同时证实上皮钙黏素低表达与组织学分级、TNM分期、肿瘤大小、淋巴结转移和PR有关[16]。有研究证实上皮钙黏素高表达可提高浸润性小叶乳腺癌患者的OS和无复发生存[17]。关于上皮钙黏素在其他类型肿瘤中的表达研究很多,如有meta分析显示上皮钙黏素低表达与结直肠癌较差的临床病理特征相关[18],Dumitru等[19]认为上皮钙黏素表达缺失与头颈部鳞状细胞癌不良预后相关,Wang等[20]研究表明上皮钙黏素低表达与胃腺癌不良预后相关,Burandt等[21]研究结果显示上皮钙黏素低表达或者缺失会导致这些上皮癌性细胞恶性分化和转移。本研究结果显示TNM分期是影响年轻女性乳腺癌患者无病生存率的独立预后因素,淋巴结转移、肿瘤大小、TNM分期与无病生存率相关,分析原因,本研究中年轻女性乳腺癌患者激素受体阳性患者比率为67.6%,HER-2阳性患者比例为32.4%,近年来激素受体阳性内分泌治疗和HER-2靶向治疗的不断进步和提高,使该部分患者治疗持续获益,治疗效果良好,从而出现预后差异。

4 结论

上皮钙黏素低表达年轻乳腺癌女性的预后更差,上皮钙黏素可能成为年轻女性乳腺癌患者的诊断、治疗及评估预后的靶点。