降钙素阴性甲状腺髓样癌临床分析

王苏,方其根,崔萌

(1.新乡医学院第三附属医院 普通外科,河南 新乡 453003;2.河南省肿瘤医院 头颈甲状腺外科/郑州大学附属肿瘤医院,河南 郑州 450008)

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)约占所有甲状腺癌的5%,是一种来自甲状腺滤泡旁C细胞的恶性肿瘤,以产生降钙素(calcitonin,CT)为特征[1]。MTC可以是散发性的,也可能是遗传性的家族性肿瘤[2]。散发性MTC通常分化良好,侵袭性较低,增长速度慢,但预后难以预测,部分患者无复发长期生存,部分患者可能短期出现肿瘤进展威胁生命安全[3]。CT是有效预测MTC复发转移和预后的指标,术前CT水平较高往往提示淋巴结转移可能,预后较差,随访过程中CT水平升高往往提示肿瘤复发可能。但在临床中,也可见到一些血清CT阴性(CT在正常范围内)的MTC[4],目前文献类似的报道不到50例[5-9]。这些文献类型以病例报告为主,无法明确其发病率和预后,而且缺乏与典型MTC的比较,无法详细评估其临床病理特征和判断有效的治疗办法。本研究通过回顾性研究比较CT阴性MTC和典型MTC之间的差异,分析CT阴性MTC的临床病理特征和预后,探索最佳的外科治疗办法。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2010年1月至2022年7月在河南省肿瘤医院头颈甲状腺外科接受手术治疗的散发性或遗传性MTC患者的临床资料。纳入标准如下:年龄≥18岁;原发性MTC;临床资料完整。排除标准:有其他恶性肿瘤病史;肾功能不全。本研究经医院医学伦理委员会审批。

1.2 方法

患者术前均接受血清CT水平检测。禁食6～8 h后抽取晨起静脉血[10],采用化学发光免疫量测定法进行测定CT水平,正常值为0～6.4 ng·L-1(女性)和0～9.52 ng·L-1(男性)。女性血清CT≤6.4 ng·L-1,男性血清CT≤9.52 ng·L-1的MTC为CT阴性MTC。同时测定血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)水平,正常值为0～4.7 μg·L-1。对所有患者进行CEA、嗜铬粒蛋白A(chromogranin A,CgA)、CT和Ki-67的免疫组化分析。

1.3 手术方式

患者术前均行细针穿刺,有助于明确诊断。如果根据细针穿刺或血清CT水平或术中冷冻切片诊断为MTC,则行甲状腺全切除术并中央区淋巴结清扫术。如果术前或术中证实有侧颈部淋巴结转移,则实施治疗性侧颈部淋巴结清扫术(Ⅱ-Ⅳ/V)。如果术前或术中冰冻未证实MTC,但术后病理结果诊断为MTC,应充分考虑患者的意愿、结合肿瘤特征和再次手术风险来决定是否需要二次手术[12]。

1.4 随访

术后第1年每3～6个月随访1次,之后每6～12个月随访1次。随访时均评估血清CT和CEA水平,以及甲状腺超声或颈部增强CT。如果有可疑疾病复发的病灶,通常先穿刺活检。对于确诊复发病灶首选再次手术治疗。

术后3个月开始进行检测,将治疗结果分为生化治愈和非生化治愈。生化治愈定义为外科治疗后,未检测到CT,同时没有结构性疾病[12]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 CT阴性与阳性患者临床资料

156例患者中CT阳性144例,年龄(50.7±13.5)岁,肿瘤大小(19.5±3.2)mm;CT阴性12例,年龄(51.3±9.0)岁,肿瘤大小(15.7±4.6)mm。CT阳性患者接受广泛手术占比高于CT阴性患者,两组手术范围、淋巴结转移、血清CEA水平差异有统计学意义(P<0.05)。两组其他资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 CT阴性与阳性患者临床资料比较

2.2 患者免疫组化结果

CT阳性组分别有111例、84例、70例肿瘤呈CT、CEA、CgA阳性,而CT阴性组分别有7例、5例、4例,两组差异无统计学意义(P>0.05);CT阳性组中Ki-67>10%的患者89例(78.1%),CT阴性组中1例(8.3%),两组差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

表2 CT阴性组与CT阳性组之间的免疫组化结果比较

2.3 患者术后生化治愈率

术后CT阳性组生化治愈率为34.7%,非生化治愈率为65.3%;术后CT阴性组生化治愈率为91.7%,非生化治愈率为8.3%。术后CT阴性组的生化治愈率高于CT阳性组,差异有统计学意义(P<0.001)。

2.4 CT阴性组患者临床病理因素与治疗结果关系分析

在CT阴性组的亚组分析中,虽然性别差异无统计学意义(P=0.167),但女性生化治愈率为100%(10/10),男性生化治愈率为50%(1/2),女性患者更容易取得生化治愈。术前血清CT为(2.8±3.2)ng·L-1,末次随访血清CT为(4.8±9.9)ng·L-1,差异无统计学意义(t=0.192,P=0.456)。不同年龄、肿瘤大小和血清CEA水平、手术方式患者的生化治愈结果差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 CT阴性组的临床病理因素与治疗结果之间的相关性

3 讨论

CT被认为是MTC诊断、预后和复发的可靠生物标志物[13]。对于MTC,肿瘤完全切除是目前唯一的治愈办法,因此早期诊断对该疾病的预后有重要意义[11]。

CT阴性的MTC是一种罕见的疾病,相关报道多是病例报告,Frank-Raue等[8]在839例散发病例中发现了7例非分泌性MTC,发生率为0.83%。Zhou等[7]在158例MTC病例中报告了3例CT阴性的MTC。有研究表明,术前CEA水平与是否存在淋巴结转移或远处转移、原发肿瘤体积、远期预后相关[14]。典型MTC的血清CEA水平明显高于CT阴性MTC。然而,免疫组化中CEA阳性或阴性也有不同结果的报道[6-7],CT阴性MTC和典型MTC的免疫组化分析中CEA阳性率相似。MTC是一种神经内分泌肿瘤,Ki-67是一种在增殖细胞中表达的核抗原,高表达说明肿瘤增殖能力强,且容易出现脉管浸润和淋巴结转移,远处转移倾向高。本研究中CT阳性组中Ki-67>10%的患者89例,CT阴性组中1例,CT阴性MTC的Ki-67指数较低,这可能是淋巴结转移率低的原因。

生化治愈率受淋巴结转移、肿瘤分期和肿瘤大小的影响[15],对于晚期疾病患者实现这一目标的可能性较小。有研究报道,在术前CT水平较高的情况下,术后无法检测到CT的可能性较小[13,17]。有研究报道,当术前CT低于50 ng·L-1时,97%的患者术后CT水平恢复正常范围内,但当术前CT水平超过50 ng·L-1时,术后仅有41.7%的患者可恢复正常范围内[16]。本研究中,几乎所有CT阴性组的患者都获得了生化治愈,且该发生率高于CT阳性组,CT阴性组中只有1例未达到生化治愈,该患者为67岁女性,初始肿瘤大小为0.6 cm。然而,在最后一次随访中,血清CT水平为34.2 ng·L-1,无结构上可识别的疾病。

阻止典型MTC获得生化治愈的危险因素包括甲状腺被膜外肿瘤受累、远处转移和淋巴结转移,而患者性别的影响小[18]。本研究中在CT阴性亚组分析中发现女性更易获得生化治愈,男性可能需要更积极治疗,这种结果上的差异部分支持了CT阴性MTC的独特特征。目前国际指南均建议对任何大小的MTC进行甲状腺全切除术以获得更好的肿瘤预后[2,19-20],本研究CT阴性亚组中,手术方式对生化治愈没有影响,提示单侧腺叶切除术可能适用于CT阴性的MTC。与典型的MTC相比,CT阴性的MTC的淋巴结转移和增殖能力往往有限,预后良好,与手术范围无关。

4 结论

本研究通过回顾性分析临床少见的CT阴性MTC病例,发现淋巴结转移可能性小,单侧腺叶切除术也能有较好的治疗效果,女性在CT阴性组中更易获得生化治愈,可为后续研究提供切入点。由于本研究样本量偏小,可能对结论产生一定的影响,后续还需要更深入的基础研究证实。