原发性色素沉着结节性肾上腺皮质病

顾燕云， 周薇薇， 王卫庆， 宁 光

（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科 上海市内分泌代谢病研究所国家代谢性疾病临床医学研究中心（上海） 国家卫健委内分泌代谢病重点实验室上海市内分泌肿瘤重点实验室，上海 200025）

原发性色素沉着结节性肾上腺皮质病（primary pigmented nodular adrenocortical disease, PPNAD）是一种少见的促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH） 非依赖性库欣综合征，占所有库欣综合征的0.6%～1.9%。PPNAD 由Chute 等[1]于1949 年首先报道，是儿童、青少年ACTH 非依赖的库欣综合征中最常见的确诊病因，其也是卡尼综合征（Carney complex, CNC）[2]较主要的成分之一，大约60%以上PPNAD 的患者可诊断为CNC[3]。CNC 最早由Carney 于1984 年报道， 特征表现为PPNAD 伴有皮肤斑点样色素沉着、 心脏或其他器官（皮肤和乳腺） 黏液瘤和高功能内分泌肿瘤等。PPNAD 既可孤立存在， 也可作为CNC 组分之一，是CNC 最常见的内分泌肿瘤，常作为诊断CNC 的线索。

PPNAD 发病年龄早于原发性双侧大结节样肾上腺增生症（primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia，PBMAH），好发于儿童或青年，临床表现多出现于30 岁前（10～30 岁），诊断平均年龄为18 岁，50%患者年龄小于15 岁。 女性发病率较高（71%为女性、29%为男性），确诊中位年龄为34 岁。临床症状轻，部分患者呈亚临床状态。病程长，从症状出现到确诊一般为2～10 年。 PPNAD 典型病理变化是双侧肾上腺皮质受累，大体表现双侧肾上腺体积正常或稍大，伴有直径通常为2～4 mm 且呈黑色或褐色色素沉着的结节。一般以手术双侧肾上腺切除为主要治疗手段。

PPNAD 患者中约50%有家族性聚集倾向，分子遗传学研究发现CNC 呈常染色体显性遗传，曾报道易感位点在17q22-24 或2p16 附近[4]。 随着分子遗传学研究进展，目前基本确认位于17q 的环磷酸腺苷 （cyclic adenosine monophosphate，cAMP）依赖性蛋白激酶Aα 调节亚基（c-AMP dependant protein kinase A regulatory subunit-1 alpha，PRKAR1A） 编码基因的突变为PPNAD 发病的主要原因。一旦蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）被上游信号激活，α 亚基与cAMP 结合并从催化亚基解离，通过发挥催化活性激活下游cAMP 应答元件结合蛋白 （cAMP response element binding protein,CREB）信号系统促进DNA 复制、细胞生长和增殖。这两个α 亚基分别有2 条染色体编码，当1 条染色体上的基因发生突变使蛋白合成异常时，缺少1 个α 亚基的PKA 无法保持四聚体的稳定结构， 导致PKA 处于失抑制状态，下游信号被持续激活，最终导致细胞异常生长增殖。 在PPNAD 患者中，PRKAR1A的这些突变可为无义或错义替换、 短移码插入或缺失以及少见的大片段缺失，大多数通过无义介导的mRNA 衰变（nonsense-mediated mRNA decay，NMD）过程而降解，从而导致无义mRNA，而不是翻译成蛋白质[3]。PRKAR1A肾上腺特异敲除小鼠模型的表型分析也支持，PKAα 亚基的缺失将导致肾上腺皮质束状带细胞呈现类似胚胎皮质细胞的增生[5]。 PKA 约20%PRKAR1A基因突变不受NMD 影响，这些突变往往与更严重的表型有关[6-7]。

PPNAD 中大部分为 CNC 患者， 携带PRKAR1A体细胞突变的PPNAD 即可被诊断为CNC, 详见下文。 也有部分不合并CNC，称之为散发PPNAD（isolated PPNAD）。 散发PPNAD 呈现遗传异质性。 近来研究发现，如涉及PKA 信号通路的基因胚系突变， 包括编码PKA 催化亚单位α 的PRKACA基因的胚系拷贝数增加[7]。 磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE） 基因PDE11A和PDE8B基因突变[8-9]， 编码PKA 催化亚单位β 的PRKACB基因，以及编码β-连环蛋白（β-catenin）的CTNNB1[3]等多种基因发生突变与PPNAD 发病相关。

因PPNAD 和CNC 密切关联， 有必要对CNC进行充分了解。 1985 年病理学家Carney 诊断4 例库欣综合征年轻患者， 首次描述了包括黏液瘤、皮肤斑点状色素沉着和内分泌腺功能亢进等在内的一系列症状和体征，可在家族中呈显性遗传，后人将之命名为CNC[10]。 从该病被发现至2020 年，已报道超过750 多例CNC 患者， 其中约70%为家族性聚集[11]。PRKAR1A基因突变是导致CNC 的主要原因[11-13]。 国内首例报道通过一级亲属及先证者基因组PRKAR1A测序诊断的CNC 患者及家系，为PRKAR1A的一个错义突变——S147N[14]。 近来研究发现，CNC 除与PRKAR1A基因突变相关外，PPNAD其他相关基因突变也合并CNC， 如2014 年被诊断为CNC 合并肢端肥大症、 皮肤黏膜的斑点样色素沉着和黏液瘤的19 岁女性患者中发现， 其不携带PRKAR1A基因突变，而是存在包括编码PKA 催化亚单位β 的PRKACB基因在内的1p31.1 区域的胚系三倍体[15]。

CNC 最常见肾上腺以外的临床表现是皮肤黏膜的斑点样色素沉着，约占77%，其次为心脏黏液瘤（53%）和皮肤黏液瘤（33%），上皮样蓝痣，PPNAD （26%）， 其他还有分泌促生长素（growth hormone，GH）和催乳素（prolactin，PRL）的垂体肿瘤，沙砾体样色素性神经鞘膜瘤、甲状腺腺瘤或癌、大细胞钙化性支持细胞 （Sertoli 细胞） 肿瘤（large cell calcifying Sertoli cell tumour, LCCSCT）、卵巢肿瘤、乳房导管腺瘤（女性CNC 患者中约占3%）和罕见的骨软骨黏液瘤等。 国际最大系列研究报道了353 例患者，女性比例高于男性（63%比37%）。某些突变和特殊表型有关， 如c.709-7del6 主要与散发PPNAD 有关， 而c.491-492del 更多与心脏黏液瘤、斑点样色素沉着和甲状腺肿瘤有关[4,6]（见表1）。

表1 CNC 诊断标准

诊断及鉴别诊断

诊断思路：首先应明确有无库欣综合征，再确定是否为肾上腺皮质自主分泌性， 最后确诊为PPNAD。

首先确立肾上腺皮质自主分泌的诊断：一般依靠血浆和尿游离皮质醇升高、皮质醇分泌昼夜节律消失、血浆ACTH 降低或测不出，以及大、小剂量地塞米松抑制试验皆不被抑制。

周期性或非典型性库欣综合征在PPNAD 中常见：由于PPNAD 受高水平血皮质醇抑制，ACTH 水平降低，大、小剂量地塞米松不受抑制。与其他肾上腺自主分泌所致的库欣综合征相比，抑制试验后皮质醇往往不被抑制且反而升高， 可能与PPNAD 细胞高表达糖皮质激素受体有关[16]。

PPNAD 影像学表现多样，诊断较为困难。 薄层CT 扫描（小于5 mm）可显示小的圆形低密度结节（通常小于10 mm），典型表现“串珠样”结构具一定诊断价值。但大部分患者显示为正常肾上腺形态或单侧肾上腺腺瘤， 因此影像学诊断价值不大。 最新研究表明可采用NP-59 核素显像上呈双侧肾上腺放射性胆固醇摄取进行鉴别诊断[17-18]。

PPNAD 大体标本以双侧肾上腺受累， 肾上腺皮质多发性自主分泌的色素沉着结节（直径小于1 cm）及结节间皮质组织萎缩为特征。 镜下及免疫组织化学（组化）：特征性皮质细胞内灰褐色细颗粒状色素沉着，结节内细胞ACTH 染色（+），神经元特异性烯醇化酶 （neuron-specific enolase，NSE）（+）[18]。

对PPNAD 确诊患者及其家属进行详细的家族史询问，尤其是一级亲属的CNC 各项累积症状（见表1）。遗传检测PRKAR1A基因测序和拷贝数变异分析可优先考虑适用于符合CNC 诊断标准而无家族史的患者，以及突变携带者的一级亲属。 对不携带PRKAR1A基因突变， 特别是对于散发PPNAD患者，可讨论行PRKACA、PRKACB和PDE的基因分析。

当患者确诊为PPNAD 后， 应继续对患者是否为CNC 进行鉴别诊断。 重点关注既往史及家族史询问，仔细体格检查。 目前推荐CNC 诊断标准分为主要诊断标准和次要诊断标准，患者符合任意两项主要诊断标准，或同时符合一项主要诊断标准和一项补充诊断标准如证实的PRKAR1A基因失活性突变或一级亲缘关系有受累，即可诊断为CNC（见表1）。 其中需要注意：皮肤色素痣和斑点状色素沉着类似于麦丘恩-奥尔布赖特综合征（McCune2 Albright syndrome） 与多发性神经纤维瘤病（von Recklinghausen 病） 的咖啡斑 （Café au lait spots），但CNC 的着色浅,面积小而且趋向于面部中央密集，通常随着年龄增长而消退。 与普通的雀斑、胎记和痣等进行鉴别。神经鞘瘤有沙砾体沉积，需与多发性神经纤维瘤病的病灶进行区别。

治疗

对存在临床库欣综合征的PPNAD 患者， 腹腔镜下双侧肾上腺切除术是首选治疗方式。术后库欣综合征症状可改善，不会出现Nelson 综合征，此外还需行糖皮质激素替代治疗，替代剂量应视病情而定。 对病情较轻者也可单侧肾上腺切除，并随访观察，可不行激素替代。类固酶抑制剂如酮康唑、美替拉酮或米托坦可用于短期治疗，目前无长期治疗成功的相关报道。针对基因缺陷或cAMP/PKA 信号通路在CNC 发生中的作用， 目前尚无系统的药物治疗方案。

随访

一项对CNC 的3 年随访研究提示， 随着疾病进展， 很多CNC 的组分会随着年龄增长而次第出现，因此对CNC 患者进行规律监测是关键[19]。 建议在首次评估CNC 所有临床表现进行详细评估后，至少每2 年对CNC 作全面评估， 其中关键是心脏超声检查排除黏液瘤。 PPNAD 可以出现在儿童早期，最早2 岁。从出生2 年起每年对携带PRKAR1A胚系突变CNC 儿童进行超声心动图检查。 推荐同时随访24 h 尿游离皮质醇和1 mg 地塞米松抑制试验，但由于这些检查在婴幼儿可行性较差，可通过临床检查（如生长曲线和/或体重过度增加）来进行指导。 由于甲状腺结节发病较晚，首次颈部超声检查可于10 岁时进行。 女性患者可于青春期后进行卵巢和乳房超声监测。 尽管LCCSCT 最早报道的发生年龄为2 岁，由于治疗受限，不推荐对该年龄段患儿进行常规睾丸超声检查。

对青春期或成年后确诊CNC 患者， 推荐首次诊断时尽早完善以下检查： 超声心动图，24 h 尿游离皮质醇，1 mg 地塞米松抑制试验，胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）和PRL，甲状腺超声，垂体、脊柱和腹部MRI，盆腔超声/MRI或钼靶检查（女性），睾丸超声（男性）。超声心动图、24 h 超声心动图、1 mg 地塞米松抑制试验、IGF-1和PRL 宜每年随访复查， 但对其他检查的随访频率尚无共识，应根据初次评估情况综合决定。

预 防

鉴于CNC 表现可能出现于3 岁前， 因此对于已确诊CNC 的PPNAD， 对PPNAD 突变携带者一级亲属应在婴儿出生后前2 年提供遗传学咨询，并进行讨论，制定适当的随访计划，以便能够早期诊断和治疗[20]。